BRCA突变乳腺癌的临床研究进展*

王斌 杨艳芳 姜战胜

BRCA1 和BRCA2 是乳腺癌的主要遗传性相关基因，携带BRCA 突变（BRCA mutation，BRCAm）的健康女性患乳腺癌的风险会显著增加[1-2]。BRCAm 分为两种类型：1）胚系突变（germline mutation，gBRCAm），是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞都带有突变，可遗传给后代；2）体细胞突变（somatic mutation，sBRCAm），是指发生于肿瘤细胞中的BRCA 基因突变，为非遗传性突变。大多数临床研究中的BRCAm 多是指gBRCAm。

BRCA1 突变常见于三阴性乳腺癌，而BRCA2 突变则多发生在激素受体阳性亚型中。研究显示，BRCA1 和BRCA2 突变健康携带者，70 岁时单侧乳腺癌的累积发病风险分别为67.2% 和76.8%；BRCAm乳腺癌患者的对侧乳腺癌10年和20年的累积发病率分别为19.4%和50.3%[3]。除与遗传因素和发病率相关以外，BRCAm 也成为乳腺癌的治疗靶点之一。针对BRCAm 晚期乳腺癌，NCCN 指南（2021年）推荐使用talazoparib 和奥拉帕利两种PARP 抑制剂。本文就BRCAm 乳腺癌患者的临床特征及相关治疗进行综述。

1 BRCAm 乳腺癌的临床特征

研究显示，835 例乳腺癌患者进行BRCAm 检测，其突变率为16.6%（139/835），BRCA1 突变率为7.3%（61/835），BRCA2 突变率为8.3%（70/835）[4]。该研究还发现，在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中，BRCA1 的突变率（44.3%）明显高于BRCA2（17.1%）；在激素受体阳性患者中，BRCA2 的突变率（54.2%）明显高于BRCA1（27.9%）。该研究的预后分析显示，行新辅助治疗或辅助治疗的早期患者，BRCAm 和BRCA 野生型（BRCA wild type，BRCAwt）组的无病生存期（disease-free survival，DFS）相似；晚期患者一线治疗后无疾病进展生存期（progressionfree survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）在两组中也非常相似。另有研究对999 例TNBC 患者使用二代DNA 测序进行BRCAm 检测发现突变率为13.1%，BRCA1 突变率为9.7%（97/999），BRCA2突变率为3.5%（35/999）[5]。该研究还证实BRCAm 患者的平均诊断年龄明显低于BRCAwt 患者（45.6 岁vs. 50.1 岁），两者差异具有统计学意义（P＜0.000 1）；中位随访53.6 个月，BRCAm 和BRCAwt 之间的DFS、OS 和乳腺癌特异性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）均无显著性差异（P=0.799、0.092 和0.124）。另外一项大样本研究显示，7 361 例未经选择的乳腺癌患者中，BRCAm 突变率为5.4%（BRCA1和BRCA2 分别为1.9%和3.5%）[6]。该研究也发现TNBC 亚型中BRCAm 检出率最高（11.2%），而人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth receptor-2，HER-2）阳性亚型中的BRCAm 检出率最低（1.8%）。

2 BRCA 突变的早期乳腺癌治疗

MD 安德森癌症中心的一项研究纳入肿瘤直径≥1 cm 的BRCAm 乳腺癌患者给予单药talazoparib（1 mg/d）新辅助治疗6 个月，主要观察终点是残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）[7]。该研究纳入的20 例患者中16 例BRCA1 阳性、4 例BRCA2 阳性，15 例为TNBC、5 例为激素受体阳性，结果发现病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率为53%。该研究第一次在BRCAm 乳腺癌患者中证明了单药PARP 抑制剂新辅助疗效，pCR 率和既往化疗或化疗联合免疫治疗的结果相近；同时在乳腺癌激素受体阳性患者中也有显著的疗效，pCR 为60%（3/5），通常这类乳腺癌患者被认为属于新辅助治疗不敏感人群。

除单药外，对PARP 抑制剂联合化疗也进行了相关研究。在BrighTNess 新辅助治疗研究中，将Veliparib 联合紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂进行比较，结果发现总体患者的pCR 率（53%vs. 58%）并未提高，在BRCAm 亚群中也无明显区别（57%vs. 50%）；因此不推荐Veliparib 联合紫杉醇+卡铂方案用于新辅助治疗[8]。GeparOLA 研究纳入同源重组缺陷（homologous recombinant deficiency，HRD）的乳腺癌（临床分期为T1～3N0～3），对奥拉帕利（100 mg、bid）+紫杉醇（80 mg/m2/周）组与卡铂（AUC 2/周）+紫杉醇（80 mg/m2/周）的新辅助治疗方案进行比较，12 周治疗后两组均序贯4 个疗程的阿霉素+环磷酰胺（EC）化疗方案再手术，结果发现奥拉帕利组的pCR 为55.1%，高于卡铂组的48.6%，但差异无统计学意义[9]。该研究根据BRCA基因进行亚组分析发现，BRCAm 患者的两组pCR 相当（60%vs. 60%），而奥拉帕利在BRCAwt 中有更高的pCR 率（50%vs. 37.5%），提示在HRD 乳腺癌患者中，奥拉帕利在BRCAwt 患者也起作用。该研究虽未达到预设的pCR，但从耐受性上，作者认为奥拉帕利代替卡铂值得尝试。

BRCAm 乳腺癌患者是否可从铂类新辅助治疗方案中获益一直无定论。一项纳入5 项研究、共363例BRCAm 乳腺癌患者的Meta 分析发现，含铂组和对照组的pCR 率无显著性差异（43.4%vs. 33.9%，P=0.400）[10]。另外一项纳入7 项研究、共808 例患者Meta 分析发现，BRCAm 组患者的pCR 率为58.4%（93/159），BRCAwt 组患者的pCR 率为50.7%（410/808），差异无统计学意义[11]。INFORM 研究是一项随机、对照、多中心的Ⅱ期临床试验，在BRCAm 乳腺癌患者中，比较单药顺铂组与阿霉素+环磷酰胺（AC）组4 个周期治疗后的pCR 率（ypT0/is，N0）[12]。该研究对117 例患者分析发现，顺铂组pCR 率仅为18%，低于AC 组的26%。

GeparQuinto 研究[13]显示，贝伐珠单抗可增加TNBC 新辅助治疗的pCR 率。该研究中493 例患者行基因检测，BRCAm 发生率为18.3%（90/493）。在全部人群中，BRCAm 组的pCR 率为50%，BRCAwt组的pCR 率仅为31.5%（P=0.001）。在贝伐珠单抗治疗亚组中，BRCAm 组的pCR 率为61.5%，BRCAwt组的pCR 率为35.6%（P=0.004）。进一步分析发现，BRCAm 组中的pCR 和non-pCR 患者的DFS 无显著性差异（HR=0.74，P=0.472），BRCAwt 组中的pCR患 者 的DFS 明 显优 于non-pCR 者（HR=0.18，P＜0.001）[14]。由此可以发现，虽然BRCAm 会增加治疗的敏感性，但是并未改善患者的长期生存，因此对这部分患者是否在术后给予PAPR 抑制剂的强化辅助治疗，以进一步改善长期生存值得深入研究。目前，正在进行一项有关辅助治疗的临床研究，就是在BRCAm的高危乳腺癌患者中观察奥拉帕利是否可以改善生存（NCT02032823）。

总之，通过以上对于BRCAm 的早期乳腺癌研究可得出，单药talazoparib 新辅助治疗后的pCR 率为53%，奥拉帕利替换卡铂联合紫杉醇后序贯EC 方案的pCR 率为55.1%（高于卡铂组的48.6%），且这两种方案都值得进一步深入探索。Veliparib 联合紫杉醇/卡铂方案并未提高pCR，而且增加不良反应，单药顺铂或联合铂类方案在BRCAm 早期乳腺癌的新辅助治疗中并无价值。BRCAm 患者的pCR 并未转换成DFS 延长，因此对于BRCAm 的高危乳腺癌是否需要PARP 抑制剂强化辅助治疗需后续的临床研究来证实。

3 BRCA 突变的晚期乳腺癌治疗

基于OlympiAD 研究[15]，2018年美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个PARP 抑制剂奥拉帕利用于携带gBRCAm 的HER-2 阴性的转移性乳腺癌治疗。该研究将奥拉帕利组与医生选择的卡培他滨、艾日布林或长春瑞滨（TPC）组进行对比发现，奥拉帕利组的中位PFS 明显长于TPC 组（7.0 个月vs. 4.2 个月，HR=0.58，P＜0.001），奥拉帕利组和TPC 组的客观有效率（objective response rate，ORR）分别为59.9%和28.8%，奥拉帕利组3 级及以上不良事件发生率为36.6%，TPC 组为50.5%，因不良反应停药率分别为4.9%和7.7%；亚洲患者的疗效、安全性和耐受性与全球数据基本一致[16]；2019年公布的OS 结果显示，奥拉帕利组的OS 为19.3 个月，TPC 组为17.1 个月，两组比较差异无统计学意义（HR=0.90，P=0.513），但部分初治的晚期患者，一线使用奥拉帕利的OS 有明显获益（22.6 个月vs. 14.7 个月，HR=0.51，P=0.02）[17]。

EMBRACA 研究[18]与OlympiAD 研究设计类似，431 例晚期乳腺癌患者按照2∶1 的比例，分为talazoparib 组和医生选择的卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨（TPC）组。该研究结果显示，talazoparib 组的中位PFS 明显长于TPC 组（8.6 个月vs.5.6 个月，HR=0.54，P＜0.001），talazoparib 组的ORR同样高于TPC 组（62.6%vs. 27.2%，P＜0.001），血液学3～4 级不良事件（主要是贫血）在talazoparib 组和TPC 组分别为55%和38%。后续的安全性报告提示，talazoparib 相对于医生的治疗选择可显著提高疗效、改善患者预后、降低医疗成本和不良反应发生率[19]。将OlympiAD 研究和EMBRACA 研究进行荟萃分析显示，与TPC 方案相比，PARP 抑制剂会显著增加贫血和任何级别头痛的风险，但中性粒细胞减少和手足综合征的风险会降低；接受PARP 抑制剂治疗患者的生存质量恶化的时间明显延迟；单药PARP 抑制剂是治疗BRCAm 转移性乳腺癌患者的首选[20]。

研究显示，PARP 抑制剂联合免疫治疗（尼拉帕利+帕博利珠单抗）在47 例可评价疗效的患者中的ORR 为21%（5 例CR、5 例PR），3 例患者持续缓解已超过1年。另有研究显示，在BRCA 突变患者中，联合治疗获益更为显著，ORR 为47%（7/15），中位PFS 为8.3 个月；而在BRCA 野生型患者中，ORR 仅为11%（3/27），中位PFS 为2.1 个月[21]。MEDIOLA研究在34 例BRCAm 患者中，将奥拉帕利联合德瓦鲁单抗治疗结果发现，中位PFS 为8.2 个月，中位OS为21.5 个月；治疗≤2 线患者的中位OS 为23.4 个月，治疗＞2 线的中位OS 为16.9 个月[22]。因此，对于BRCAm 的局部晚期或转移性乳腺癌患者，PARP 抑制剂联合免疫检查点抑制剂值得进一步研究。

4 结语

在BRCAm 的早期乳腺癌患者中，PARP 抑制剂单药或联合化疗均显示出较高的pCR 率。对于BRCAm 的高危乳腺癌是否需要PARP 抑制剂强化辅助治疗需要相关的研究结果来证实。在BRCAm 的晚期乳腺癌患者中，PARP 抑制剂一线治疗的地位尚未确定；在二线及后线的患者中，talazoparib 和奥拉帕利已成为BRCA 突变乳腺癌患者治疗的标准选择。另外，对于激素受体阳性乳腺癌患者也有一部分伴有BRCA 突变，特别是BRCA2 突变比例较高，这部分患者在新辅助治疗和晚期内分泌治疗耐药后，可考虑PARP 抑制剂作为治疗选择。