伴童年创伤抑郁症基于磁共振成像的影像遗传学研究进展☆

罗艳鸽 吕思慧 严舒雅冉杭林 贾艳滨

童年创伤是指对儿童有义务抚养、监管及有操纵权者做出足以对儿童健康、生存、生长发育及尊严造成实际或潜在伤害的行为，包括躯体虐待、情感虐待、性虐待、忽视和剥夺等[1]。研究表明，童年创伤占抑郁风险归因的54%[2]，约46%的抑郁症患者在童年期经历过严重创伤[3]，且童年创伤增加自伤、自杀和攻击等行为发生的风险[4-6]。影像遗传学（imaging genetics）将影像学和遗传学结合，探究遗传变异对大脑结构、功能的影响，可关联分析神经精神疾病风险基因、大脑活动和临床表现之间的相互关系，对深入理解精神疾病的病理机制具有重要意义[7-8]。遗传因素对抑郁症发病风险的贡献高达40%，其与童年创伤相互作用使得患者脑功能和结构出现异常，进而加重抑郁程度[9-11]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术快速发展，已成为探索神经精神疾病病理机制的主要手段，为了解伴童年创伤抑郁症的大脑结构和功能提供巨大帮助。本文从易感基因—脑影像学改变—临床表征角度，对伴童年创伤抑郁症基于MRI的影像遗传学研究进行综述，为这类抑郁症的临床诊断及治疗提供新的思路和科学依据。

1 伴童年创伤抑郁症相关基因的影像遗传学研究

目前，伴童年创伤抑郁症的遗传学研究发现下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的糖皮质激素受体调节因子FK506结合蛋白5（FK506 binding protein 5，FKBP5）基因和核受体亚家族3C组成员2（nuclear receptor subfamily 3，group C，member 2，NR3C2）基因、脑神经营养通路的脑源性神经营养因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因和单胺类神经递质系统的5-羟色胺转运基因启动序列（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR） 基因与抑郁症发病直接相关[12]。而既往MRI脑影像学研究表明脑岛、海马、杏仁核、额叶和前扣带回皮质等相关脑区是伴童年创伤抑郁症患者脑结构及功能受损的关键区域[11，13-14]。

1.1 FKBP5基因影像学研究FKBP5是与童年创伤关系密切的抑郁症易感基因，其表达增加会降低糖皮质激素受体的敏感性，导致细胞质和血液中糖皮质激素增多，影响HPA轴功能并参与应激反应过程[15-16]。目前关于FKBP5基因与伴童年创伤抑郁症研究主要集中在rs1360780。

TOZZI等[17]对抑郁症患者进行情绪识别的任务态功能磁 共 振 成 像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究显示，TT/CT基因型抑郁症患者脑岛、额下回、中央盖、海马旁回、后扣带回和颞横回的活性均低于CC纯合子患者，提示T等位基因可能是抑郁症的风险基因。结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究还发现与经历童年创伤的CC型抑郁症患者相比，TT/CT基因型患者海马杏仁核移行区（the hippocampus-amygdalatransition-area，HATA）体积更小[18]。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）结果显示，与CC纯合子抑郁症患者相比，具有严重童年创伤经历TT/CT基因型患者的脑岛、额下回和中央盖区域平均扩散值（mean diffusivity，MD）较高以及各向异性分数（fractional anisotropy，FA）较低。以上研究提示，携带T等位基因抑郁症患者的海马、杏仁核、脑岛、额下回和中央盖等脑区出现异常，可能与童年创伤的经历有关。基于全脑体素的sMRI研究发现，伴有严重童年创伤史的TT基因型健康者双侧脑岛、海马、右侧杏仁核、双侧前扣带回皮质和颞叶体积较CT/CC基因型者明显减少[19]。海马和杏仁核是皮质醇作用的敏感脑区，脑岛、扣带回皮质和颞叶是认知和情绪处理的关键脑区，均与抑郁症的发病密切相关，其结构异常增加个体抑郁症患病风险。

DNA甲基化是在不改变DNA序列的前提下，通过基因表达水平和功能改变遗传表现。研究发现，与CC型抑郁症患者相比，FKBP5 rs1360780 TT/CT患者的儿童创伤经历会导致FKBP5基因甲基化程度降低，sMRI结果显示较低的FKBP5甲基化水平与双侧眶额下回灰质体积降低有关[20]。眶额下回通常与反应抑制有关，可以重新评估和调节负性情绪，对于情绪的缓解和改善起着重要作用[21]。此外，任务态fMRI研究显示，与健康对照组相比，抑郁症患者眶额下回在情绪识别过程中激活程度较低，且眶额下回的激活程度与抑郁症严重程度呈负相关[20]。提示FKBP5甲基化水平可能介导T等位基因对伴童年创伤抑郁症患者眶额下回的影响，从而加重患者抑郁症状。

因此，FKBP5基因多态性与童年创伤有关，其表观遗传学改变可能导致额下回、海马、杏仁核、脑岛、扣带回、颞叶和中央盖脑区结构及功能异常，严重影响患者情绪处理和认知功能，且增加个体罹患抑郁症的风险。

1.2 NR3C2基因影像学研究NR3C2是皮质类固醇的主要靶点，能够维持盐皮质激素正常浓度，参与HPA轴的调节[22]。NR3C2基因作为盐皮质激素受体的编码基因，广泛分布于海马和杏仁核，是基因-环境相互作用的关键基因。荷兰地区一项关于抑郁症、焦虑症和健康对照的研究（Netherlands study of depression and anxiety，NESDA），采用全基因组分析（genome-wide association study，GWAS）方法探究基因与童年创伤相互作用发现，NR3C2基因与童年创伤的相关性最强，且sMRI结果显示与NR3C2 rs17581262 GG/GA基因型的个体相比，AA基因型个体的海马和杏仁核体积较小，其中经历过童年创伤者罹患抑郁症的风险更高[23]。VRIJSEN等[24]研究还发现，与伴有童年创伤的rs5534 GG型基因缓解期抑郁症患者和无童年创伤史的A等位基因患者相比，伴有童年创伤的A等位基因患者往往表现出更多负性记忆偏差，更易出现抑郁症复发[25]。

NR3C2基因多态性与童年创伤相互作用，导致个体记忆出现紊乱，影响海马和杏仁核功能，且有童年创伤个体更加关注负性信息，可能与抑郁症的易感性和复发风险密切相关。

1.3 BDNF基因影像学研究BDNF是脑神经营养因子家族中的重要成员之一，通过促进神经元发育，增加突触的完整性和可塑性来减少抑郁症发生，BDNF在全脑中均有表达，对抑郁症的发病和表观遗传调控具有重要意义[26]。研究发现，应激会降低BDNF的活性，从而导致抑郁症患者参与情绪处理和认知的边缘脑区功能下降[27]。因此，探究BDNF基因和童年创伤这一早期应激对抑郁症的病理机制至关重要。

研究发现相对于BDNF Va166Met Val/Val基因型个体，仅Met等位基因携带者的童年创伤事件与情绪调节能力呈负相关[28]。DTI研究也发现，携带Met等位基因的抑郁症患者右侧钩状束FA值比健康对照组低[29]，与抑郁症情绪加工密切相关。提示Met基因型可能会造成个体童年期压力易感性增加，对抑郁症患者的情绪调节能力具有长期影响。一项针对荷兰地区抑郁症、焦虑症和健康对照的sMRI研究发现，与没有童年创伤史者相比，经历过严重童年创伤者的杏仁核体积更小，其中Met等位基因携带者的脑结构变化更明显[30]；其他研究则发现伴有童年创伤史的Val/Val基因型个体前扣带回皮质厚度显著低于Met等位基因携带者[30]。以上结果提示童年创伤对Met等位基因和Val纯合子携带者脑形态有不同的影响，可能破坏BDNF的神经保护作用，进而影响个体感知应激能力和情绪调节功能。

研究发现童年创伤与BDNF甲基化水平升高相关[31]，且BDNF启动子高甲基化导致BDNF水平降低，使得抑郁症患者神经生长和修复功能下降，大量研究认为BDNF甲基化是抑郁症的生物学标志物[32]。DTI研究显示，与健康对照组相比，抑郁症患者放射冠前区的FA值降低，与BDNF启动子区CpG位点甲基化增加有关[33]，放射冠前区是参与情绪和认知控制网络的关键结构成分，其功能连接异常与BDNF启动子区域的甲基化密切联系，提示该脑区可能介导BDNF甲基化和抑郁症之间的关系。一项为期5年的纵向研究发现，BDNF基因多态性对伴有严重儿童创伤史的抑郁症患者抑郁症状严重程度具有调节作用，但这种调节作用随时间的推移而逐渐减弱[34]，提示探究基因-环境相互作用稳定性对理解抑郁症的发生发展规律具有重要临床意义。

童年创伤和BDNF基因相互作用导致钩状束、杏仁核、扣带回和放射冠的结构和功能异常，增加抑郁风险。未来可进一步探索和验证BDNF不同等位基因对伴童年创伤抑郁症患者脑区的影响，为精准治疗和干预提供理论依据。

1.4 5-HTTLPR基因影像学研究神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在中枢神经系统广泛分布，参与情感、记忆、学习和睡眠等复杂生理过程，受到5-HTTLPR的调节，其水平降低会增加抑郁症的患病风险[35-36]。5-HTTLPR基因与应激相关，其基因多态性和童年创伤相互作用，对抑郁症患者海马和胼胝体产生影响。一项纳入174名健康青少年的纵向研究，使用sMRI探究个体12岁时海马体积的变化是否介导5-HTTLPR基因型与13～19岁首次抑郁发病之间的关联，结果显示，S等位基因可以预测12岁个体左海马体积较小，并与随后的抑郁发病风险增加相关[37]。其他sMRI研究发现，携带 5-HTTLPR rs25531 S风险等位基因的伴童年创伤抑郁症患者，其海马体积比只携带S风险等位基因的无童年创伤患者或经历童年创伤的LL基因型患者更小[38]。还有研究发现在童年时期经历过严重创伤的5-HTTLPR rs25531 SS基因型非抑郁个体，更易出现负性记忆偏差，增加抑郁症患病风险[39]。因此，海马可能介导童年创伤和情绪及记忆功能之间的关系，影响抑郁症发病及患者的情绪和认知功能。

此外，5-HTTLPR基因甲基化会降低5-HT的摄取和活性。DTI研究结果显示，抑郁症患者的胼胝体FA值明显低于健康对照组，与该脑区5-HTTLPR甲基化呈显著负相关[40]。胼胝体形态改变和童年创伤相关，对大脑半球连接、工作记忆和情绪处理等关键功能产生负面影响，导致患者抑郁症状加重[41]。

以上结果提示，海马和胼胝体是5-HTTLPR风险基因影响的关键脑区，与童年创伤发生相互作用，导致抑郁症患者记忆和情绪功能受损，增加抑郁症患病风险。

1.5 其他基因对8～15岁儿童的唾液DNA甲基化进行全基因组分析发现，童年创伤和同源异形框2（orthodenticle homeobox 2，OTX2）基因高甲基化水平可分别预测儿童抑郁症，且中介模型分析显示，童年创伤可通过影响OTX2基因高甲基化水平，加重抑郁症程度；静息态fMRI结果显示OTX2基因甲基化水平增加，与腹内侧右前额叶皮质、内侧额叶皮质和扣带回双侧区域之间的功能连接增强有关[42]。一项对73例伴创伤经历成年女性进行的研究发现，其海马的激活程度与抑郁症状严重程度呈负相关，与特质性复原力（trait resilience）呈正相关，且fMRI结果发现，COMT Val（158)Met等位基因患者进行 Go/No Go任务时，童年创伤经历的严重程度与海马激活呈负相关，而在Val/Val纯合子个体中，童年创伤越严重，海马激活程度越高[43]，提示童年创伤与COMT不同基因型相互作用的研究可增加对创伤相关精神疾病或特质性复原力潜在机制的理解。

表观遗传学在调节大脑结构和功能过程中发挥着重要作用，可能是抑郁症等精神病理状态的基础。微小RNA（microRNAs，miRNAs）作为重要的表观遗传调节因子和非编码RNA，可以调节与情绪障碍相关通路中各种基因的表达，以及介导从童年创伤经历到成年抑郁症的神经生物学过程[44]。最新研究发现，与健康对照组相比，抑郁症患者的microRNA-9（miR-9）水平较高，其 miR-9水平与童年创伤分数和抑郁严重程度呈负相关，且静息态fMRI研究显示，杏仁核与前额叶-边缘回路连接可能介导童年创伤严重程度对miR-9水平的影响，继而加重抑郁症患者的抑郁情绪[45]。然而，目前microRNAs与伴童年创伤抑郁症的相关研究较少，未来可以进一步探索非编码RNA与这类患者脑结构和功能异常的关系。

2 总结与展望

童年创伤是抑郁症发病的重要社会环境因素，与多种候选基因多态性和基因甲基化相互作用，影响个体的大脑结构和功能。其中FKBP5 rs1360780 T风险等位基因是伴童年创伤抑郁症的关键候选基因；NR3C2基因与童年创伤共同作用导致个体海马和杏仁核结构和功能异常，促使个体产生负性记忆偏差，增加抑郁症患病风险；BDNF和COMT不同等位基因对伴童年创伤抑郁症患者脑区有差异性影响，仍需进一步探究；5-HTTLPR风险基因与童年创伤相互作用，与个体的海马结构和功能异常密切相关，继而引发抑郁症。此外，伴童年创伤抑郁症与microRNAs相结合的研究发现，miR-9在前额叶-边缘区域的功能连接中发挥关键作用，加重患者抑郁程度。

当前虽有不少关于不同类型童年创伤与抑郁症的研究，但对于特定类型童年创伤的抑郁症影像遗传学研究较为缺乏。儿童期是大脑发育的关键期，该时期的创伤经历对大脑结构和功能改变及个体发展影响较大，可能造成早发性、难治性抑郁发病或共病风险增加[46-47]。提示临床中需注重对创伤经历的筛查，同时结合相应心理干预的个体化治疗，促进患者更好地功能恢复。遗传因素会使得个体对童年创伤易感，进而影响抑郁症的发生和发展，以后的研究可根据易感基因检测结果，对伴童年创伤抑郁症患者采取精准治疗手段。此外，童年创伤问卷一般是自我报告式问卷，且回顾性研究以及抑郁症患者存在负性记忆偏差，对于资料采集存在回忆性偏倚。未来可更多地结合影像学技术对伴童年创伤抑郁症开展前瞻性随访研究，探索童年创伤、DNA甲基化表达、非编码RNA以及脑功能和结构变化与个体临床表征的关系，可深入理解伴童年创伤抑郁症的病理机制，促进对该类疾病的早发现、早诊断和早期精准治疗。