West综合征的遗传学病因与相关治疗进展☆

曹雪艳 操德智

West综合征（West syndrome，WS）是一种年龄依赖性癫痫综合征，发生率为 2/10000～5/10000存活婴儿，男性患病率略高，多为3个月至2岁起病，90%起病于婴儿，故又被称为婴儿痉挛症（infantile spasms），其病因复杂，发病机制并不清楚，据统计有200多个致病因素与其相关[1]。遗传学病因在其发病中起重要作用，根据其致病机制不同，又可分为三类：①基因相关性：无结构异常与代谢紊乱，基因功能改变直接致病；②遗传结构性：基因突变引起的脑部结构异常致病；③遗传代谢性：基因突变引起的代谢紊乱致病[2]。近年来WS的遗传学病因研究进展迅速，对应的精准治疗策略也不断更新，因此本文将就此进行综述。

1 基因相关性

目前已确定突变可导致WS的基因已超过30个[3]，下面将按照临床表现的严重程度顺序，对其中较为常见的几种作以介绍。

1.1 ARX基因无芒相关同源基因（aristaless related homeobox gene，ARX）是第一个被发现可引起非综合征性早发性癫痫的基因[4]。ARX基因突变为X连锁遗传，定位于X染色体p22，在X连锁相关的WS中，男性患儿约占5.2%的比例[5]。ARX基因编码5个外显子，有4个多聚丙氨酸束，其在大脑发育中具有关键作用，特别是在皮质发育期间 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元迁移中[6]。ARX（GCG）10+7是最常见的三核苷酸重复扩增序列，其小鼠模型的表型与人类ARX突变所致的WS极其相似，可出现痉挛发作、异常脑电图和神经元异常迁移。ARX突变具有遗传异质性，在同一家族中携带不同突变类型的成员可出现不同的临床表型，除WS外，还包括肌张力障碍、肌阵挛发作、无脑回和/或生殖器发育异常等。研究表明早期予新生儿雌二醇治疗能有效预防ARX（GCG）10+7突变所致的癫痫发作并改变其癫痫的进展，因其能提高新皮质ARX+中间神经元的密度，但早期干预所针对的致病性细胞缺陷尚不确定能否阻止早期的细胞凋亡以及减少其他神经发育的相关合并症[7]。

1.2 CDKL5基因2003年KALSCHEUER等[8]首次报告细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase-like 5，CDKL5）基因突变与伴有智力障碍的女性WS患儿有关。CDKL5基因为X染色体显性遗传，定位于染色体Xp22，女性多发，是早发性癫痫性脑病 （early-onset epileptic encephalopathy，EOEE）较为常见的病因之一。CDKL5基因病理性突变可引起CDKL5缺乏症，这是一种与严重癫痫及认知、运动、视觉和自主神经功能紊乱相关的遗传综合征。最新研究发现CDKL5突变的男性患儿临床表型较重，甚至在确诊前出现宫内流产或出生后死亡，女性患儿还可以出现非典型的Rett综合征[9]。目前尚无特别有效的针对CDKL5基因突变相关的EOEE治疗手段，国内外报告多种抗癫痫药物联合生酮饮食长期疗效不佳[10-11]。迷走神经刺激术（vagal nerve stimulation，VNS）可尝试作为新的治疗手段，对提高部分患儿长期生活质量可能有一定效果[12]。目前已有数个针对CDKL5突变所致的功能缺失而设计的靶向精准疗法的II期临床研究正在开展，其中包括大麻二酚、阿塔鲁伦、加奈索酮、孕烯醇酮等，部分结果表明其对控制CDKL5相关的癫痫可能有效。

1.3 STXBP1基因突触融合蛋白结合蛋白 1（syntaxin binding protein 1，STXBP1）基因为常染色体显性遗传，定位于9q34.11，包含20个外显子，是导致EOEE的重要病因，占WS患儿基因突变比例的9.5%，在排除男性患儿ARX突变和女性患儿CDKL5突变后，应被认为是早期筛查的候选基因[13]。STXBP1基因变异可导致严重的智力障碍，但其突变类型与癫痫发作类型、发病年龄及行为认知无相关性[14-15]。STXBP1基因突变最常见的癫痫发作形式为癫痫性痉挛（epileptic spasms，ES）、局灶性发作及强直发作，早期多表现为大田原综合征，后可进展为WS[16]。控制癫痫发作及改善发作间期脑电活动对STXBP1突变的患儿预后有重要意义。多数学者研究发现促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、氨己烯酸、左乙拉西坦和生酮饮食在STXBP1新发突变WS的癫痫控制中具有良好的治疗效果，但不能改变精神运动发育迟缓[17]。若患儿起病年龄小、反复癫痫发作、严重的发育迟缓、初始治疗失败和早期癫痫复发均提示结构性病灶可能，癫痫外科手术治疗（包括胼胝体切开术）可能给患儿带来希望。

1.4 SCN8A基因SCN8A基因编码α亚单位电压门控钠离子通道 1.6（voltage-gated sodium-channel Nav1.6，SCN8A），定位于染色体12q13，为常染色体显性遗传性疾病，在EOEE中发病率约为1/1500[18]。近年来，超过150例癫痫性脑病患者与SCN8A新生突变有关。SCN8A基因突变大部分表现为功能获得型，少部分为功能丧失型。癫痫发作时间从新生儿期至18月龄，平均起病年龄5个月[19]。临床表现有异质性，可表现为WS，也可同时出现包括全面性强直阵挛发作、局灶性发作及肌阵挛发作在内的多种发作形式。多数患儿起病前发育正常，起病后出现智力、运动发育迟缓或倒退，部分突变只导致发育障碍，无癫痫发作。常规抗癫痫药物效果差，但钠通道阻滞剂，对功能获得型SCN8A基因突变所致的癫痫发作控制效果较好[20]。新型钠通道高效选择性抑制剂GS-458967（GS967）可能是SCN8A脑病的一种有效的精准靶向治疗和其他功能相似的通道疾病的策略[21]。

1.5 KCNQ2基因电压门控钾通道 Kv7.2（voltage-gated potassium channel LV7.2，KCNQ2）基因定位于染色体20q13.3，包含17个外显子，KCNQ2突变除可引起良性家族性新生儿癫痫外，也可导致难治性癫痫伴发育迟缓，尤其是包括WS在内的EOEE，多为新生错义突变[22]。功能丧失型KCNQ2突变多导致良性惊厥，而功能获得型可导致癫痫性脑病。国外有报告4例无关联的患儿具有相同的新生杂合KCNQ2 c.593G>A，p.Arg198Gln（R198Q）变异均出现WS临床表型[23]。KCNQ2脑病，优先使用钠通道阻滞性抗癫痫药物，如奥卡西平或卡马西平。依佐加滨是KCNQ2通道开放剂，但其效力和选择性相对较低，且需要前瞻性临床试验[24]。有病例报告使用托吡酯和依佐加滨联用、单药丙戊酸对癫痫控制有一定疗效，但对认知功能改善需要进一步随访。若对常规抗癫痫药物无效，可早期选择生酮饮食或外科姑息性手术治疗。

1.6 FOXG1 基因叉头框 G1（forkhead box G1，FOXG1）基因突变的个体属于一种独特的临床实体，称为“FOXG1相关脑病”[25]。国外报告FOXG1基因的14q12微重复可能引起WS，作者认为14q12区域的微重复导致FOXG1过量表达，从而引起神经发育异常，导致发育迟缓、认知功能障碍、言语迟缓及癫痫[26]。在FOXG1相关脑病中发现两种临床表型/综合征，重复和缺失/基因内突变。癫痫性痉挛发作是其最常见的发作类型，多在出生后第一年内，且在3～7个月之间最普遍，此外，也可出现全身性和局灶性发作。通常3种以下抗癫痫药物可控制FOXG1基因突变引起的癫痫发作，且可长期达到无临床发作状态，仅个别患儿发展为难治性癫痫，ACTH治疗通常是有效的，预后优于CDKL5基因突变。

除了上述基因突变外，近年来报告的SCN2A、RARS2、SLC1A4、GRIN2B、WDR45[27]、WDR62[28]、KPNA7 等 基 因 突变以及染色体 1p36缺失、2q23.1缺失、7q11.23缺失、15q13.3缺失、17p13缺失等染色体异常也与WS有一定关系，但所报告的病例数有限。

2 遗传结构性

随着癫痫相关影像技术的不断发展，临床上不断发现一些大脑的结构性改变与遗传学改变有关，特别是神经发育相关的嵌合体突变，与大脑局灶性皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）的形成有密切关联。针对WS患者目前临床较为常见的遗传结构性病因包括：

2.1 结节性硬化症结节性硬化症 （tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/5000～1/10000活产婴儿，是引起WS最常见的神经皮肤综合征，也是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路相关的典型疾病，由 TSC1和 TSC2基因突变所致。TSC特征为累及多器官系统的多形性表现，包括脑、眼、心、肺、肝、肾和皮肤的多发性良性错构瘤。癫痫性痉挛发作的风险与皮质结节的数量及TSC基因突变类型相关，而TSC2突变引起的皮质结节数量高于TSC1突变[29]。继发于TSC的WS与单纯的TSC相比，其头颅MRI显示致痫性皮质结节更多。

TSC相关WS的一线用药为氨己烯酸，但完全缓解率不到30%，若两种药物治疗失败的TSC患者应尽早行手术评估，meta分析结果表明术后TSC患者实现长期无癫痫发作的机会为50%～60%[30]。多项研究表明，TSC合并WS的儿童早期控制癫痫发作，可获得正常的认知功能，预防性的抗癫痫治疗降低出现精神发育迟滞的风险[31-32]。

2.2 DEPDC5基因相关皮质发育畸形DEPDC5（dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin domain-containing protein 5，DEPDC5）基因定位于染色体 22q12.3，因 DEPDC5转录蛋白包含DUF3608结构域和DEP结构域而命名。DEPDC5参与 GATOR1（GTPase-activating proteins towards Rags 1，GATOR1）蛋白复合体的形成，是mTOR1上游的负调控因子，而mTOR通路是细胞增殖和代谢的关键调节因子，继而产生皮质发育畸形和难治性癫痫。大多数DEPDC5相关癫痫患者头颅MRI可发现皮质发育畸形，少数患者为阴性，导致皮质畸形的原因可能与TSC相似需要“二次打击”的存在，即生殖细胞来源的DEPDC5基因杂合突变在脑组织发育过程中发生体细胞突变，导致GATOR1功能严重受损[33]。DEPDC5基因变异导致包括WS在内的多种癫痫综合征，其癫痫发作形式均以局灶性发作为主，且起源部位多固定。目前没有证据表明DEPDC5基因相关癫痫发作对哪种特定的抗癫痫药物反应会更好，但对难治性癫痫患儿应尽早排查FCD及癫痫手术的可能性。

2.3 SLC35A2基因相关皮质发育畸形SLC35A2（solute car rier family 35 member A2 gene，SLC35A2）基因位于Xp11.23，编码尿苷二磷酸半乳糖转运蛋白，有5个外显子及10个跨膜结构域，其突变导致癫痫、发育障碍、特殊面容等，为FCD的候选基因。SLC35A2的生殖细胞及体细胞变异均可致病，前者可导致X连锁显性遗传的早期婴儿癫痫性脑病22型，后者可导致一部分非病灶性难治性局灶性癫痫和轻微皮质发育畸形（mild malformations of cortical development，mMCD）。SLC35A2突变患儿最常见的头颅MRI异常为脑萎缩伴髓鞘形成延迟、多灶性不均匀异常片状白质高信号，及胼胝体变薄。BALDASSAR等[34]学者对80例皮质发育畸形术后患儿进行深度体细胞变异检测研究，发现mMCD及FCD1型中29%（4/14）的患者检测到SLC35A2基因变异，证实了体细胞SLC35A2变异与皮层发育畸形相关，且出现WS的机率高。虽然半乳糖饮食可改善SLC35A2生殖细胞突变患者的癫痫发作，但半乳糖饮食对于SLC35A2体细胞突变相关的癫痫患者是否有效还有待进一步研究。

2.4 其他引起结构异常的遗传学病因有文献报告，PI3K/AKT信号通路突变是致痫性脑畸形的重要原因，并确定巨脑畸形、半侧巨脑症（heminegalencephaly，HME）和 FCD 为单一致病谱的一部分[35]。HME特征性表现为受累一侧大脑半球增大，伴皮质结构增厚、异常。除其他癫痫发作类型外，超过50%的HME会发生WS，手术可能是治疗单侧或局灶性、先天性或早期获得性皮质病变患者的极佳选择。

3 遗传代谢性

目前发现，与WS有关的遗传代谢性疾病已超过25种，包括氨基酸代谢紊乱、有机酸尿症、脂肪酸氧化障碍、线粒体疾病、溶酶体疾病及金属代谢障碍[36]。

国外研究报告约3%～22% WS患儿存在先天性代谢缺陷，高达12%的苯丙酮尿症患儿可诊断WS，其是由苯丙胺酸氧化酶突变导致苯丙胺酸氧化为酪氨酸缺陷，过量的苯丙胺酸代谢物抑制二羟基苯丙胺酸脱羧酶、5-羟色胺酸脱羧酶和谷氨酸脱羧酶，并干扰髓鞘形成。低苯丙氨酸饮食开始年龄与WS发生率呈正相关，早期诊断和治疗可阻止WS的演变。GKAMPETA等[36]认为Menkes病可能是WS最常见的代谢性病因。Menkes病是一种X连锁隐性遗传病，其致病基因为ATP7A，编码P型ATP酶的三磷酸腺苷，辅助铜的转运。但补充铜对Menkes病的治疗并没有很好的疗效，抗癫痫药物在疾病早期有效，后期治疗效果欠佳，多数患儿预后不良[38]。

吡多醇依赖性癫痫（pyridoxine-dependent epilepsy，PDE）是常染色体隐性遗传性疾病，由乙醛脱氢酶7家庭成员 A1 基因（ALDH7A1）及 PLPBP（pyridoxal-5’-phosphate-binding protein，PLPBP）基因突变导致，因缺乏特异性诊断，自1954年HUNT等[39]首次报告以来，国内外所报告病例数约200余例。ALDH7A1基因位于染色体5q31上，其突变引起α-AASA脱氢酶缺陷，继而引起磷酸吡多醛（pyridoxal phosphate，PLP）缺乏，通常在新生儿期或婴儿期出现难治性癫痫发作。有研究发现针对维生素B6和吡哆醇有反应的新生儿癫痫发作患者中观察到低GABA水平，而GABA是主要的抑制性神经递质，且在氧化能量代谢中发挥作用。早前OHTAHARA等及PIETZ等[40-41]分别报告有11.8%和30%的WS患者成功使用PLP和大剂量维生素B6，维生素B6已成为日本和欧洲国家治疗WS的首选药物。

Leigh综合征约一半的线粒体病可合并癫痫发作，但引起WS的并不多见[42]。目前认为其发病机制主要是由异常的基因突变造成线粒体呼吸链酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脱氢酶系缺失所致。线粒体病相关的癫痫发作通常难以治疗，而相关的WS可能更难治疗，ACTH应慎用于线粒体病合并的WS儿童，有报告发现ACTH治疗m.9185 T>C变异相关的婴儿型Leigh综合征，虽控制了癫痫发作并改善了EEG异常，但导致了明显的脑萎缩和乳酸水平升高，且精神运动发育并未改善。早期生酮饮食，补充中链脂肪酸及鸡尾酒疗法治疗可能改善线粒体脑病的预后。

综上所述，遗传学因素是WS的重要病因，其遗传方式及基因功能不同，可以分为不同类型，只有全面认识其准确病因和发病机制，才能采取更加精准而有效的治疗。