饲用抗生素替代品在动物生产中的应用研究进展

张丽佳，陈贵才, 2，王贤玉，左纯子，徐 栋

(1.浙江汇能生物股份有限公司，浙江 嘉兴 314422； 2.浙江科技学院)

我国是畜禽、水产养殖大国，也是兽用抗菌药物生产和使用大国，兽用抗菌药物在防治动物疾病、提高养殖效益、保障畜禽水产品有效供给中，发挥了重要的作用。但是，在兽用抗菌药物市场秩序不规范、养殖环节科学用药意识不强，国家动物源细菌耐药性风险评估和防控体系薄弱等多方面因素作用下，细菌耐药形势日趋严峻，动物源细菌耐药率持续上升，抗菌药物残留超标风险加剧，不仅严重影响了动物食品安全，而且给人类健康造成了巨大的威胁。

2017年6月22日，农业农村部印发了关于《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017-2020年)》，该计划将兽用抗菌药物规范化、减量化使用作为行动目标，并提出将推动促生长抗菌药物的逐步退出。2019年7月9日，农业农村部第194号公告中，正式发布了药物饲料添加剂的退出计划和相关管理政策，公告指出：“自2020年1月1日起，退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂及品种。”由此可知，兽用抗菌促生长药物退出历史舞台已成为必然，研发安全、高效的饲用抗生素替代品用于畜牧业生产是大势所趋并迫在眉睫。

目前，市场上的替抗产品种类繁多、功能多样，常用的饲用抗生素替代品主要包括酸化剂、酶制剂、微生态制剂、抗菌肽、中草药及植物提取物、寡糖等产品。

1 酸化剂

酸化剂是一类能提高饲料酸度的物质，主要包括有机、无机和复合酸化剂[1]。它主要通过降低消化道的pH值，促进胃内酶原活化和营养物质的消化，改善胃肠道微生物区系平衡，抑制有害微生物的繁殖，从而达到防病促生长的目的。目前市场上常用的酸化剂种类包括苯甲酸、丁酸钠、二甲酸钾、丁酸甘油酯等产品。张瑞阳等[2]研究了包被丁酸钠对断奶仔猪生长性能、生化指标和微生物菌群的影响，结果表明，在饲粮中添加1000 g/t的包被丁酸钠能够有效促进断奶仔猪的生长、提高养分表观消化率并改善肠道菌群平衡。何博等[3]研究了甲酸和二甲酸钾对肉鸡生长、免疫和肠道健康的影响，结果显示，肉鸡日粮中添加甲酸或二甲酸钾在提高肉鸡生长性能和免疫性能，维持肠道健康等方面均有一定的作用，且二甲酸钾的效果优于甲酸。朱荣生[4]等研究了不同水平三丁酸甘油酯对断奶仔猪生长性能、肠道形态和养分消化率的影响，结果显示，饲粮中添加2000～2500 mg/kg的三丁酸甘油酯能够替代部分饲用药物添加剂发挥改善肠道组织形态、提高养分消化率和促生长的作用。

酸化剂作为一种高效、无残留的饲料添加剂，虽然在仔猪饲料、家禽饲料、青贮饲料等领域获得了广泛的应用，但是在实际使用过程中仍然存在一定的问题，主要包括：(1)添加量大，成本高；(2)易破坏饲料中维生素和矿物质的吸收；(3)在胃内吸收速度过快，抑制胃酸分泌和胃功能的正常发育；(4)易吸湿结块，不易存储，使用过程易腐蚀加工机械、仓储及运输设备；(5)使用效果不稳定，在消化道中易失去酸化效果；(6)长期添加易引起动物酸中毒、血液酸碱失衡等不良反应。

2 酶制剂

酶制剂是一种生物催化剂，可随饲料进入动物消化道发挥助消化(蛋白酶等)、抗菌抑菌(溶菌酶等)、消除抗营养因子等作用[5]，通过提高动物对养分的消化、吸收能力，改善饲料利用率，从而达到替代抗生素的目的。目前，饲用酶制剂主要分为两类，一类是以降解多糖和蛋白质等生物大分子为主，发挥助消化作用；一类是以降解饲料中的植酸、果胶等抗营养因子为主，提高动物对养分的利用率。研究表明，饲料中添加木聚糖酶可以提高谷物类饲料养分的利用率，提高畜禽生产性能[6]；半纤维素酶可以解决半纤维素抗营养问题，从而大幅提高饲料转化率及饲料消化率[7]；溶菌酶又称胞壁质酶，它能特异性溶解微生物细胞壁，导致细胞破裂，菌体死亡，用作饲料添加具有防腐杀菌、防治动物腹泻、提高畜禽生产性能等功效[8]。

酶制剂在减少抗生素使用方面具有一定的作用，但也存在一定的问题，包括(1)生产成本高，对饲料的加工条件要求高，限制了酶制剂的应用推广；(2)使用效果不稳定，由于酶制剂的化学本质是蛋白质，温度、水分和压力等因素都会对其活性产生很大的影响，影响使用效果；(3)酶制剂的使用受动物种类和年龄的影响，对日粮配方的设计要求较高；(4)缺少完善的酶制剂活力检测方法，无法有效评定饲料中的酶活力。

3 微生态制剂

微生态制剂又称活菌制剂或生菌剂，主要是用于调节动物机体的微生态平衡，通过直接抑制肠道有害微生物的生长，增强非特异性免疫功能来预防疾病，从而促进动物生长，提高饲料转化率。胡均等[9]研究发现，枯草芽孢杆菌可在一定程度上改善肉鸡肠道健康和生长性能，与恩拉霉素合用时效果更好，一定程度上能够减少抗生素的使用；李玉鹏等[10]研究显示，饲粮中添加丁酸梭菌能提高仔猪小肠屏障功能，调节机体免疫和肠道菌群平衡，促进仔猪生长。近年来，微生态制剂在畜牧业中应用领域越来越广，但是存在的问题也不容忽视。(1)使用效果受种属和个体差异性的影响较大，目前尚未发现对动物有普遍适用性的活菌制剂；(2)所用菌株经过长期使用，是否会发生突变，对动物、环境造成危害，尚未明确；(3)使用效果受饲料生产、存储、运输等过程的影响；(4)部分基因工程菌株含有抗药因子，大量使用是否会导致细菌耐药性的增强有待研究。

4 抗菌肽

抗菌肽又称抗微生物肽或宿主防御肽，是由生物体经诱导产生的具有广谱抗菌活性和免疫调节活性的一类小分子多肽。它广泛存在于各种生物体内，可抵抗广谱病原，包括细菌、真菌、病毒以及寄生虫等[11]。徐博成等[12]研究了抗菌肽(AMPs)对仔猪生长性能、腹泻率和免疫球蛋白水平的影响，结果显示，抗菌肽(AMPs)在提高仔猪生长性能和免疫功能，降低腹泻率等方面均有一定的作用。张耀文等[13]研究了不同水平抗菌肽对产蛋后期蛋鸡生产性能、蛋品质和肠道黏膜形态的影响，结果显示，在产蛋后期蛋鸡饲粮中添加100 mg/kg抗菌肽可提高蛋鸡生产性能，改善肠道黏膜形态。抗菌肽由于其独特的生物学活性，使其可能成为新的抗生素替代品。但是，目前对抗菌肽的研究主要集中在实验室层面，将其投入市场还存在很多的问题，如生产成本高，难以大规模生产；使用效果不稳定；长期临床应用的安全性问题有待研究。

5 寡糖

寡糖又称低聚糖，为两个或两个以上单糖以糖苷键相连形成的具有直链或支链的低糖类的总称，具有改善消化道微生物菌群结构，提高机体免疫力，促进消化道发育，增强动物消化吸收能力的作用。目前，常用的功能性寡糖主要有低聚木糖、壳聚糖、甘露寡糖等。刘莹莹等[14]研究表明，在日粮中添加低聚壳聚糖能够促进哺乳仔猪生长，提高哺乳仔猪的抗氧化能力和免疫能力、降低腹泻率。李忠浩等[15]研究显示，日粮中添加功能性寡糖能有效提高42日龄肉鸡免疫器官指数。目前，寡糖类产品在畜禽养殖领域的推广应用受限，主要存在以下问题：(1)生产难度大、生产效率低；(2)不同生产方法生产的低聚糖添加量相差数千倍，临床应用时缺少统一的评定标准和使用标准；(3)临床应用效果受多种因素的影响，如添加量、分子大小、日粮类型和动物营养水平、动物种类和生长阶段等。

6 中草药及其提取物

中草药及其提取物属于天然的活性物质，通常具有低毒、无抗药性、功能性强、经济实用等特点。动物临床上使用的中草药在杀菌抑菌的同时往往兼具促生长、提高饲料转化率、抗病毒、增强免疫力、抗应激等功能。史东辉等[16]研究发现，止痢草提取物能够改善肉仔鸡的饲料报酬，降低料肉比，提高血清IgG水平，降低肉仔鸡球虫病的发生。罗宗刚等[17]研究了甘草提取物对肥育猪生产性能及猪肉品质的影响，结果显示，在日粮中添加900 mg/kg的甘草提取物能够提高平均日增重，增加肌肉中不饱和脂肪酸含量，改善猪肉品质。中草药及其提取物兼具营养和药物的双重作用，具有功能多样性、绿色天然等优势，现已成为重要的抗生素替代品研究热点之一。但是，中药组分复杂，且其生物学功能受地理、环境、制作工艺等多种因素的影响，这给临床应用带来了一定的困难。

7 展望

在“减抗/替抗”的国际发展大趋势下，我国农业农村部高密度出台抗生素“限/禁用”相关政策和计划，提出并推动促生长抗菌药物的逐步退出，实现兽用抗菌药物规范化、减量化使用的目标。因此，抗生素替代品的研发及产业化成为减抗、替抗，促进畜牧业绿色发展的关键技术之一。近年来，市场上逐渐推出了一些饲用抗生素替代品，部分产品具有一定的应用效果，但与抗生素还存在较大的差距，使用过程中也存在诸多问题，主要集中在：(1)各种替抗产品作用机理、相互作用和相互影响关系尚未明确；(2)使用价格高，应用于养殖行业成本较大；(3)部分替抗产品应用于市场存在一定的风险，存在活性低、抗逆性弱等问题；(4)替抗产品缺乏科学、规范、有效的应用方案，存在使用效果不稳定、针对性不强等问题。

由此可见，饲用替抗产品的未来研究方向可能集中在以下几个方面：(1)在现有理论的基础上，深入研究替抗原理和作用机理，开发高效、专一的替抗产品；(2)将现代生物技术、现代药物制剂技术应用于替抗产品的研发与生产，解决替抗产品活性低、抗逆性弱等问题；(3)优化现有替抗产品或替抗方案，从养殖生产全产业链出发，形成科学有效的替抗使用方案。(4)转变饲料替抗思路，重视肠道健康、动物免疫和饲料配方设计理念，科学、合理使用饲料添加剂或替抗产品，实现抗生素替代，降低养殖成本。