中国21~24岁女性宫颈癌筛查现状及应对困扰
2021-03-27张璐,隋龙
张 璐,隋 龙
(复旦大学附属妇产科医院a.妇产科;b.宫颈与阴道早期疾病诊疗中心,上海 200011)
国际上,宫颈癌起始筛查时间存在争议。英国、澳大利亚等国家建议25岁开始宫颈癌筛查,而绝大多数北欧国家30岁以后开始筛查。在美国,2016年美国阴道镜和子宫颈病理协会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)及2018年美国预防工作组(U.S.Preventive Services Task Force,USPSTF)均建议21~29岁女性每3年行细胞学筛查[1-2]。2020年美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)首次将宫颈癌筛查推迟到25岁,并推荐首选每5年行人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)筛查,可接受每5年联合筛查(结合细胞学及HPV检查)或每3年细胞学筛查[3]。本文主要结合ACS指南,阐述我国21~24岁年轻妇女宫颈癌的发病现状及应对困扰。
1987年ACS指南建议有性生活或年满18岁的女性,即应开始宫颈癌筛查,推荐每年行细胞学检查。2002年,ACS将开始筛查年龄调整至有性生活后3年但不晚于21岁。2012年ACS联合ASCCP、美国临床病理协会(American Society for Clinical Pathology,ASCP)建议将开始筛查的年龄直接推后至21岁,并推荐每3年行细胞学筛查。2020年,ACS重新评估既往宫颈癌筛查起始年龄的循证医学证据,结合目前美国疫苗接种状态,疾病发病率、死亡率以及潜在远期妊娠结局的危害,经慎重考虑后,首次提出将宫颈癌初筛年龄推迟至25岁。基于以下原因:(1)美国25岁以下女性宫颈癌发病率及死亡率极低:美国仅0.8%的宫颈癌发生在20~24岁女性,而25~29岁女性占4%;在所有因宫颈癌死亡的病例中,年龄20~24岁及25~29岁者分别占0.5%和3%。因此认为,25岁是一个转折点。(2)年轻女性一过性感染率高:HPV感染率在25岁以下女性中最高,继而随着年龄增加,感染率下降,且在年轻女性中,癌前病变更易自行消退。过早筛查对减少宫颈癌发生的收益小,而HPV阳性率高,继而转诊阴道镜率增加,导致过度治疗以及存在远期妊娠结局的危害。(3)HPV疫苗普及:与未接种疫苗相比,接种疫苗的个体中宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)的风险降低。据统计,在美国,18~26岁女性HPV疫苗接种率已达53.6%。最后,ACS根据大数据模型对比从25岁开始筛查和从21岁开始细胞学筛查并在30岁转换成联合筛查两种模式,前者可有效降低13%的宫颈癌发病率、7%的死亡率并减少45%的细胞学筛查,但增加9%的阴道镜转诊率。基于此,ACS最终建议自25岁起行宫颈癌筛查。
1 中国21~24岁以下女性宫颈癌筛查的困扰
2017年,中国阴道镜和子宫颈病理协会(Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology,CSCCP)专家委员会结合我国国情和国外文献,制定了中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识[4-5]。因我国地域辽阔,资源分布不均,采取多元化筛查策略,对于21~24岁女性是否需子宫颈癌筛查,共识中并未明确说明。那么,最新ACS指南对我国21~24岁女性宫颈癌筛查是否有所启示?
1.1 我国宫颈癌发病率及死亡率均高于美国、年轻病例逐年增加 近30年来,我国宫颈癌的发病率及死亡率呈逐年升高趋势,2011年后死亡趋势明显加快[6-7]。2000年中国宫颈癌的发病率仅为3.27/10万,死亡率为1.84/10万[7],而据最新发布的中国肿瘤登记年报统计[8],2016年的发病率为17.07/10万,死亡率为5.47/10万,发病率增加了近5倍。与2017年美国疾病控制预防中心(Center for Disease Control and Prevention,CDC)发布的宫颈癌数据相比,其发病率为7.78/10万,死亡率为2.55/10万,我国宫颈癌在发病率、死亡率方面均远远高于美国。其次,我国年轻女性新发宫颈癌病例逐年增加。2016年我国20~24岁宫颈癌发病率为0.69/10万,较2015年的0.41/10万增加了68.3%[8],结合我国目前20~24岁女性人口约2900万(http://data.stats.gov.cn/search.htm),估计20~24岁宫颈癌每年新发病例约200例。对比美国此年龄段新发病例数仅70余例/年,并呈稳定逐年下降,我国年轻女性面临的宫颈癌现况较美国严峻。最后,我国宫颈癌分布存在显著地域差异,中东地区发病率较高,西部死亡率较高,农村发病率及死亡率均高于城市[9-10]。因此,我国宫颈癌现状相比于美国,具有其特殊性,总体发病率、死亡率高且逐年升高,地域分布差异大,年轻女性新发病例渐增加。
1.2 HPV感染具有特殊性 持续感染是引起宫颈癌的高危因素,HPV16、18型是最常见的HPV致癌亚型。2020版ACS指南考虑HPV感染的高峰期在25岁以下,且绝大部分的HPV感染可自然消退,因此不推荐25岁前行HPV筛查。据我国流行病学调查及meta分析报道,我国女性HPV总体感染率为16.8%,25岁以下女性感染率约24.3%,大部分的HPV感染会在8~12个月内消退[11-12]。这些结论与国外研究基本一致[13]。但国内外HPV在流行亚型上有所差别。国外最常见的HPV感染亚型为HPV16(57%)、18(16%)、58(5%)、33(5%)、45(5%)[14]。我国大陆感染率最高的亚型为HPV16、52、58、18[12,15]。国内研究已将HPV 52、58视为仅次于HPV16的高危HPV,认为他们对宫颈病变的影响超越了HPV18。但目前仍缺乏可靠的RCT研究阐述HPV52、58对宫颈病变的影响。
1.3 宫颈癌疫苗仍未全面普及 2020版ACS指南收录了HPV疫苗相关文献,发现与未接种疫苗相比,接种疫苗的个体患宫颈HSIL的风险降低,HPV疫苗可有效降低宫颈病变及宫颈癌的发生[16-17]。回顾美国HPV疫苗接种历史,2006年,默克公司研发的四价HPV疫苗(Gardasil)在美国获得许可,2007年及2014年二价疫苗(Cervarix)和九价疫苗(Gardasil R9)也分别上市。美国从疫苗使用至今已有15年。据2018年和2019年数据显示,美国HPV疫苗接种率在13~17岁女性中达68.1%[18],在18~26岁女性中达53.6%[19]。而在中国,直到2016年二价疫苗批准上市。由于国内HPV疫苗开展时间较短,我国适龄接种人口众多,供应不足,疫苗缺口巨大。因此,我国远远达不到发达国家青少年HPV疫苗接种率,我国可否效仿发达国家,直接进入后疫苗时代,有待商榷。
1.4 初次性行为年龄提早及性伴侣增加 随着社会经济快速发展,我国女性初次性行为提早,且年轻女性性行为更为活跃。一项研究比较了2006年及2016年北京市大学生性行为情况,发现与2006年相比,2016年女性大学生发生初次性行为年龄提早(20.39岁 vs 18.95岁),性伴侣人数增加(1.72 vs 3.84)[20]。而初次性行为过早、性伴侣多、人工流产次数多均为宫颈癌的高危因素。对于有高危性行为的女性,是否需提早行宫颈癌筛查待进一步研究。
2 如何正确看待21~24岁女性宫颈癌筛查
我国年轻女性宫颈癌的现况,无论从发病率、死亡率,地域分布特点,HPV疫苗普及情况,性生活模式的改变等方面均具有特殊性,因此对宫颈癌筛查提出了更严峻的挑战。是否需将宫颈癌起始筛查年龄提早到21岁,须从以下几个方面来探讨。
2.1 宫颈癌筛查的目的 宫颈癌筛查的根本目标是降低癌的发病率和死亡率。最佳筛查策略是准确识别有癌变风险的HSIL,同时降低筛查的潜在危害,避免过度检查和过度治疗。必须强调的是,通过筛查发现并消灭所有宫颈癌是无法实现的。尤其是部分年轻女性,病变进展极快,无法通过筛查来早期识别[21]。因此,通过提早初筛年龄至21岁,使该年龄段极低的宫颈癌发病率降至更低,是极其困难的。多个研究均报道,对21~24岁女性进行筛查并不能降低该年龄段浸润性宫颈癌的发病率[22-23]。其中,英国的一项研究评估了20~24岁女性进行筛查的效价,发现在20~24岁女性中,每减少1例浸润性宫颈癌的发生,需额外增加1.25~4万次初筛以及300~900次相关治疗[22]。
2.2 HPV感染最终发展成宫颈癌的比例较低且病程较长 中国女性人群HPV感染率较高,随年龄变化呈双峰型分布,第一个感染高峰即在17~24岁[16]。在HPV感染的女性中,约90%是潜伏感染,在1~2年内可自行消退[24-26],仅持续感染将增加发展成为癌前病变的风险[26]。1年及2年的HPV持续感染,尤其是HPV16型,将增加20%~30%的5年内发展成为宫颈上皮内病变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)3级以上的风险[27]。而在未经治疗CIN 3中,仅30%将在30年内发展成为宫颈癌[28]。除去极小部分迅速发展的宫颈癌病例,通常情况下年轻女性感染HPV,大部分将自行消退,仅小部分在持续感染数年后发展成为癌前病变,其中又有小部分癌前病变将在数年内发展成为宫颈癌。对于这些病例,我们有足够的时间和机会发现癌前病变并及时处理,并不需通过提早初筛年龄来降低发病率。美国的研究也证实,约一半的宫颈癌发生在从未筛查的人群中,另外10%的病例在过去5年内未行任何筛查[29]。
2.3 过早筛查可能带来的危害 如上所述,对21~24岁女性进行筛查,HPV阳性率较高。而HPV阳性可明显导致患者的焦虑和迫切寻求相关治疗的情绪,影响其工作生活,同时增加后续转诊阴道镜数量。年轻女性HPV感染和宫颈病变的自然消退率均较高。一项meta分析统计了阴道镜活检诊断的CIN病例,发现44.7%的25岁以下女性的病灶在随访过程中自行消退[30]。过度筛查和过度治疗,势必会增加国家医疗成本,同时占用真正需要筛查和治疗患者的医疗资源。其他的危害,还包括阴道镜活检过程中带来的不适感,出血等并发症风险[31],以及潜在的妊娠结局的影响[32]。
2020版ACS指南将宫颈癌初始筛查年龄推迟至25岁。虽然我国21~24岁女性面临的宫颈癌现况比美国更为严峻,年轻病例逐年增加,将初始筛查年龄提早到21岁似乎更为合理。但是,放眼大局,我们无法通过筛查消灭所有的宫颈癌,以及为减少1例21~24岁年轻女性的宫颈癌,需耗费数万次初筛,数千次转诊阴道镜,从社会经济学角度,从医疗资源分配角度考虑,不推荐将宫颈癌起始筛查年龄提早至21岁。