研究揭示肿瘤复发的关键新机制

近日，上海交通大学附属第一人民医院王传贵实验室在Nature Communications在线发表文章“The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation”，揭示了多类型肿瘤的复发机制，并提出新的干预策略。

该研究发现，在多类型肿瘤中，诱导DNA损伤的放疗和多种化疗药物在杀伤其他肿瘤细胞的同时，反而促进Centrosome-Clustering，导致具有多余中心体的肿瘤细胞更容易存活。因为这部分细胞可不断积累基因组不稳定性，增加肿瘤恶化、侵袭的概率，作者认为其是肿瘤复发的“种子细胞”。临床研究也发现，Centrosome-Clustering中关键蛋白KIFC1与乳腺癌、结肠癌的复发率显著正相关，与患者总生存期显著负相关；分子研究发现，DNA损伤时ATM和ATR可直接结合KIFC1，并磷酸化其第26位丝氨酸，从而促进KIFC1蛋白稳定性，导致其蛋白量显著积累，促进 Centrosome-Clustering的发生；他们利用模拟KIFC1-Ser26磷酸化和去磷酸化突变体的稳转细胞株，确定Ser26的磷酸化可导致肿瘤基因组不稳定性显著增加，并增加三阴性乳腺癌复发率。而Ser26去磷化显著降低肿瘤基因组不稳定性，减少肿瘤的复发。最终，利用磷酸化抑制剂VE-822 与化疗药物的联用，显著降低了小鼠模型中三阴性乳腺癌的复发率。

该研究确定了KIFC1是肿瘤复发的潜在标志物，并揭示了肿瘤复发过程中的一类“种子细胞”，从而提出新的干预策略降低肿瘤复发率。