食管鳞状细胞癌壁内转移的研究进展

程娜，李卫华，薛丽燕

0 引言

壁内转移是发生在消化道的原发肿瘤通过壁内淋巴管网转移至消化道其他部位所形成的与肿瘤原发灶不相连的转移灶，可发生在食管癌、胃癌和结直肠癌中，尤其在食管癌中高发[1]。食管癌壁内转移是不同于血行转移和淋巴道转移的特殊转移途径，是食管癌的独立预后因素[2]。本文主要讨论食管鳞状细胞癌壁内转移的定义、解剖和组织学基础、诊断及鉴别诊断要点、临床病理特征、治疗和预后以及如何提高壁内转移的检出率，以指导精准诊治。

1 食管癌壁内转移的定义、解剖和组织学基础、诊断及鉴别诊断

1.1 定义

1992年Kato等[3]定义了食管癌壁内转移，即食管癌在食管壁或胃壁发生的转移性肿瘤，食管癌壁内转移的病理学检查特点为：（1）与原发肿瘤不相连；（2）位于食管或胃壁；（3）无淋巴管/血管内皮包绕；（4）不伴有上皮内癌（即目前消化系统肿瘤WHO分类的重度异型增生）扩展。

1.2 解剖和组织学基础

食管黏膜固有层内含有大量密集分布的纵行淋巴管。黏膜下层的淋巴管丰富，形成淋巴丛，主要呈纵行分布，少部分环食管周径分布。食管黏膜固有层和黏膜下层的纵行淋巴管为壁内转移提供了解剖学基础[4]。另外，食管中下段的黏膜下淋巴引流可能与胃底部的淋巴引流相同，因此，肿瘤细胞可能通过黏膜下淋巴系统转移至胃部，这可能是在胃壁内发生转移的基础[5]。

1.3 诊断与鉴别诊断

当食管有两个以上不相连的癌灶时，有两种可能：多原发与壁内转移。多原发灶预后与单灶癌类似，预后相对较好；而伴有壁内转移的患者预后较差，所以鉴别多原发及壁内转移灶十分重要。因为食管鳞状细胞癌起源于表面黏膜上皮，所以多原发癌表面黏膜上皮受累，且多伴糜烂或溃疡；而食管癌的原发灶通过管壁内（尤其是黏膜下层）的淋巴管网转移至消化道其它部位，可局限于管壁内而表面黏膜上皮完好，此时可确诊为壁内转移灶。但当转移灶发生在食管，且转移灶逐渐增大突破表面食管黏膜上皮层形成糜烂或溃疡时，则难以鉴别多原发灶和壁内转移灶。以下特点提示多原发癌：（1）多灶癌各癌灶旁的食管黏膜有连续的鳞状上皮重度异型增生；（2）多灶癌均没有发现脉管瘤栓（脉管侵犯）；（3）各个癌灶之间组织学类型不同或形态差异较大。而当转移灶发生在胃壁内，因为胃原发鳞状细胞癌罕见，即使表面胃黏膜受破坏，也可以确诊壁内转移灶。

即便综合以上组织学特点，仍有很多病例难以明确鉴别多原发和壁内转移。可以考虑应用病理形态学与分子病理学手段相结合的方式对食管癌壁内转移灶和多原发灶进行辅助鉴别。食管癌的相关报道尚缺乏，但在其他癌种比如肝细胞癌和肺腺癌的多中心（多原发）与肝（肺）内转移中有较成熟的研究和应用。比如同时性多中心性肝细胞癌形态学标准（符合以下一项或多项）：（1）在腺瘤样增生或异型增生结节内可见高分化肝细胞癌成分；（2）肝细胞癌呈高分化形态；（3）高分化肝细胞癌内含有中或低分化癌成分[6]。同时性肝内转移性肝细胞癌的组织学特点为：（1）肿瘤来自门静脉癌栓；（2）多发卫星结节围绕主瘤生长；（3）邻近主瘤的孤立癌灶具有与主瘤相似的组织学表现。在形态学层面进行鉴别虽然简便易行，但通过形态学特点进行区分仅适用于分化良好的肿瘤，当肿瘤分化程差并且数量少时，应用组织学来分类则比较困难[7-8]；因此，应用分子病理方法辅助诊断非常必要[9]，目前研究较多的辅助鉴别方式有以下几种：TERT和TP53等特定基因检测、二代测序技术、染色体或微卫星杂合性缺失分析、线粒体D环区突变模式分析、基于X染色体基因的多态性分析、DNA甲基化谱分析等。其中二代测序方法是最有应用前景的方法，包括全基因组测序、全外显子组测序和靶向测序、RNA测序、甲基化测序等。Furuta等[10]应用全基因组测序方法检测了23例患者的51个肝细胞癌结节。具有较低共有突变频率的病例（0%～0.28%）为多原发组，具有较高共有突变频率的病例（15.53%～93.02%）为肝内转移组。肺内多发腺癌癌灶也可以结合形态学及分子病理层面鉴别，Girard等[11]主张不仅要评估亚型所占比，也要评估其他细节，例如：细胞特点、间质类型、肿瘤是否伴有坏死、肿瘤是呈独立的结节还是粟粒样结节分布以及是否存在黏液腺癌、印戒细胞癌或胎儿型腺癌等特殊类型。在22对有组织学差异的病例中，全面的组织学评估与应用微阵列比较基因组杂交技术[12]的分析结果一致的有20对（91%），所以全面组织学评估是一种鉴别肺内多发灶便捷有效的方式。另外，也可以通过检测TP53、EGFR及K-ras等基因的变异差异来鉴别肺内多发癌灶[13-14]，以及Ono等[15]根据肺内不同癌灶的p53、p16、p27以及HER2蛋白的整体表达差异进行鉴别，当差异较大时倾向为多原发灶，当差异较小时倾向于肺内转移灶。我们可以借鉴以上病理形态学与分子病理学手段相结合的方法来鉴别食管鳞状细胞癌壁内转移灶和多原发灶。

2 食管鳞状细胞癌壁内转移的临床病理特征

Kato等[3]收集了1983—1990年无术前治疗的393例食管鳞状细胞癌患者，其中有60例（15.3%）患者伴有壁内转移，以性别、年龄和术后辅助治疗方式作为匹配条件，选择不伴有壁内转移的60例患者作为对照组。分析两组病例的临床病理特征，结果显示：壁内转移组患者原发肿瘤位于胸上段的较少（P<0.05），直径更大（P<0.01），浸润深度更深（P<0.01），淋巴结转移率更高（P<0.01）。其中食管癌转移至胃壁的患者有18例（12%）。Moon等[16]收集了2001—2014年743例食管鳞状细胞癌的病例（2013年后部分患者接受术前新辅助治疗），其中有41例（5.5%）患者伴有壁内转移，将其余不伴有壁内转移的702例患者作为对照组，分析两组的临床病理特征，结果显示：食管癌壁内转移组的原发肿瘤直径更大，T分期更高，N分期更高，淋巴结转移率更高，其中食管癌转移至胃壁的患者有6例（14.6%）。以上均与Kato等研究结果一致，另外，该研究指出具有壁内转移患者的食管癌组织学分级更高，90.2%伴有壁内转移的患者出现淋巴结转移。

3 食管鳞状细胞癌壁内转移的治疗与预后

3.1 壁内转移对治疗方式的影响

Kosugi等[17]研究了不同手术方式对壁内转移患者长期预后的影响。其研究对象为82例术后达到R0状态的伴有壁内转移的食管鳞状细胞癌患者，其中有25例患者接受了扩大性食管癌根治术+三野清扫，57例患者接受了非扩大食管癌根治术。两组的中位生存期均为16月，且两组的1、3和5年生存率差异不具有统计学意义。这说明扩大性食管癌根治术和局限性切除术对伴有壁内转移的食管鳞状细胞癌患者的预后无明显影响。因此该研究提出对伴有壁内转移的食管鳞状细胞癌患者进行非扩大食管癌根治术，不仅可以降低手术并发症，还有利于进行辅助治疗，从而改善患者预后。Nishimaki等[18]的研究结果相似，他们分析了24例行扩大性食管癌根治性切除术的和30例行非扩大根治切除术的壁内转移患者，两组的生存分析无显著性差异。

Hokamura等[19]研究了术前新辅助化疗对伴有壁内转移的食管鳞状细胞癌患者预后的影响。其研究对象为15例壁内转移患者，均接受了顺铂加5-氟尿嘧啶的术前化疗，三周后进行治疗评价，发现13例患者的原发灶明显缩小，10例患者的壁内转移灶明显缩小。但是随访结果显示该15例患者的中位生存期仅为11.5月，且有12例患者出现淋巴结或脏器内复发转移灶，与单独进行手术治疗的患者相比，二者预后无明显差异。以上结果说明术前新辅助化疗虽然可以减小肿瘤原发灶和转移灶的体积，但是不能降低淋巴结和远处转移率，也不能改善患者长期预后[2]。多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶联合化疗的新辅助治疗方案可能对壁内转移患者有益[20]。以上研究样本量都较少，所以结论有待进一步验证。

Kato等[3]研究了术后辅助治疗对壁内转移患者预后的影响。在60例壁内转移患者中，32例未接受术后辅助治疗，5年生存率为12.1%；11例接受了术后化疗的患者，4年生存率为14.7%（其中1例患者生存时间最长，为4年）；8例患者接受了术后放疗，术后生存时间均未超过2年；9例患者接受了术后放化疗，5年生存率为11.1%。四组预后差异并无统计学意义。但由于该研究样本量有限，有待大样本量研究进一步验证。

3.2 壁内转移对患者预后及分期的影响

Moon等[16]研究表明食管癌壁内转移是独立预后因素，无壁内转移的食管鳞状细胞癌患者五年无病生存率为43.5%，而壁内转移患者仅为6.1%（P<0.001）。Kato等[3]比较了相同T分期伴有或不伴有壁内转移的食管鳞状细胞癌患者的预后，结果显示伴壁内转移的35例T3期患者的5年生存率为10.3%，不伴有壁内转移的26例T3期患者的5年生存率为38.1%，差异具有统计学意义（P<0.05）。Watanabe[21]和Kosugi[17]等研究结果也表明壁内转移是食管鳞状细胞癌患者预后的独立影响因素。

Yuasa等[22]分析了23例食管鳞状细胞癌患者壁内转移灶的临床病理特征对患者预后的影响，结果发现壁内转移灶与原发灶之间的距离影响患者预后，距离20 mm以内的患者预后较好。然而Moon等[16]的研究结果表明转移灶与原发灶的距离、壁内转移灶数目、大小和转移方向均与预后无关。上述两项研究样本量均有限，有待更大样本量的研究来验证。

日本第11版食管癌规约中，将食管癌伴有壁内转移的患者记录IM1，且当食管癌伴有胃壁内转移时，归为M1[23]。但AJCC/UICC TNM分期并未考虑此因素，这是因为欧美国家食管鳞状细胞癌少见，壁内转移病例更为罕见。

4 提高患者壁内转移的检出率

据文献报道食管鳞状细胞癌壁内转移的检出率为5.5%～16.6%[3,16,18]。Kato等[3]的研究结果显示：在393例食管鳞状细胞癌患者中有60例（15.3%）发生了壁内转移，50例是术前检查或者术后对切除标本进行大体检查时发现，另有10例是显微镜检查发现。超声内镜是检出食管癌壁内转移的有效手段，当转移灶仅局限于黏膜上皮下方而未突破黏膜上皮表面时，普通内镜检查具有一定局限性，而超声内镜具有一定优势。但当发生食管狭窄，内镜无法顺利通过时，CT检查具有一定优势；朱永健等[24]分析了11例胃壁内转移患者的术前检出状况，11例均做了术前CT检查，9例（81.8%）检查出壁内转移。因此，加强术前超声内镜及影像学检查，有利于提示壁内转移灶的存在[16,25-26]。Nishida等[27]在食管癌鳞状细胞癌患者术后6月行FDG-PET时发现胃壁内转移灶，最大径仅为15 mm，后经胃镜检查及活检确诊为食管鳞状细胞癌胃壁内转移，这说明FDG-PET对检出较小壁内转移灶具有一定优势。Ebihara等[28]在1 259例食管鳞状细胞癌病例中发现13例胃壁内转移，其中有一例患者为T1期食管鳞状细胞癌通过壁内转移途径转移至胃壁，因此我们需要注意，即使是T1期食管癌鳞状细胞癌的患者，也要仔细检查其胃壁，避免遗漏胃壁内转移灶。

国内的相关研究报道较少，蔡寿星等[29]在315例食管鳞状细胞癌患者中发现7例（2.2%）患者伴有壁内转移。李海亮等[30]在40例食管鳞状细胞癌患者中，发现伴有壁内转移患者2例（5%）。国内壁内转移检出率较低可能是因为对该病认识不足，发现主要病灶后易忽略壁内转移灶。我们应该通过多学科协作的方式提高壁内转移检出率，术前内镜或CT检查应注意黏膜下病变，尤其当黏膜表面不伴有明显的糜烂或溃疡时；术后大体检查要注意观察食管黏膜异常隆起区；显微镜下也要注意观察主要病灶外的壁内转移灶。

5 小结

综上所述，壁内转移是食管癌的一种特殊转移形式，影响治疗及预后。我们需要从多方面提升壁内转移的检出率，无论是在内镜和影像检查还是病理取材和阅片时，都要对除主要病灶外的食管壁或胃壁仔细检查。同时需要通过组织学、免疫组织化学和分子病理相结合的方式对食管癌的多原发灶和壁内转移灶进行鉴别，从而更有针对性地指导治疗。