中药凝胶膏剂的研究进展*

刘会芳 王 振 张艳梅

中药凝胶膏剂系指中药提取物、中药饮片等与适宜的亲水性基质按照一定比例混匀后，涂布于裱背材料上制成的外用制剂，一般由背衬层、防黏层、膏体组成。巴布剂于20世纪70年代在日本泥罨剂的基础上发展起来，于20世纪80年代传入我国，并在90年代逐渐发展起来。在2000、2005年版《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)收载为巴布膏剂，并制定相应的质量标准，在2010 年版《中国药典》一部将巴布膏剂改称为凝胶膏剂，并对膏剂的生产与储存做了相关的规定，使凝胶膏剂得以规范化研究和生产[1]。

目前，国家药品监督管理局公布上市的凝胶膏剂有：消炎解痛巴布膏、祛风骨痛巴布膏、复方紫荆消伤巴布膏、骨友灵巴布膏、血压安巴布膏、关节镇痛巴布膏、蟾乌凝胶膏、蟾蜍镇痛凝胶膏、少林风湿跌打凝胶膏、消食贴、骨友灵巴布膏、戟生止痛膏、关节镇痛巴布膏、麝香壮骨凝胶膏，除消食贴用于消食、血压安巴布膏用于降血压之外，其余药品均是用于风湿骨痛、肌肉酸痛等疾病。

1 中药凝胶膏剂的特点

中药凝胶膏剂在中医药理论指导下，在继承传统中药膏剂的基础上，充分结合了现代制药工艺及要求，同时中药凝胶膏剂作为经皮给药系统的重要组成部分，有许多的优点。首先可以避免药物的肝脏首过效应，避免药物在胃肠道的降解，减少药物对胃肠道的刺激；其次可维持稳态的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低药物的毒副作用；最后可以延长给药间隔，减少给药次数，方便患者的使用。作为凝胶膏剂，中药凝胶膏剂还具有载药量大、与皮肤相容性好、对皮肤刺激性小、药物释放性能好、使用方便、不污染衣服、透气性好等优点。虽然中药凝胶膏剂有许多优点，但也存在一定的不足，如用药量大，产品质量不稳定，评价体系不完善，易脱膏、漏膏等。

2 中药凝胶膏剂的基质

中药凝胶膏剂一般由背衬层、防黏层、膏体3部分组成。其中背衬层为基质的载体，一般选用无纺布、人造棉布、法兰绒等；防黏层作为膏体的保护层，一般选用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等；膏体层为凝胶膏剂的重要组成部分，是产生药效的部分，决定着凝胶膏剂质量的优劣，主要由基质和药物构成，其中基质对膏体起着决定性作用，决定着凝胶膏剂的黏着性、舒适性、物理稳定性等。基质作为膏体必不可少的成分，不仅是药物的载体，而且决定着药物的释放。良好的基质不仅可以使膏体具有一定的黏性，使药物紧贴于皮肤表面，不受汗液的影响，而且可以较好地释放药物，促进药物的透皮吸收。最理想的基质是作为一个“平台”，能够适用于多数中药处方，而不影响它的性质，因此对基质的研究是凝胶膏剂研究的核心。

2.1 基质的性质作为基质应该具备以下几个特征[2，3]：①基质本身化学性质稳定，不与主药及其他材料发生化学反应，不影响主药的理化性质及稳定性；②与皮肤相容性好，可以较好地黏附于皮肤表面，对皮肤无刺激性，与皮肤无残留；③膏体成型性较好，不会因体温或汗水而软化流淌；④膏体的稳定性好，应具有适当的黏弹性和保湿性；⑤载药量大。此外，作为基质还应具有适宜的pH，以免破坏膏体的结构。

2.2 基质的组成基质一般由黏合剂、保湿剂、填充剂、渗透促进剂组成。

2.2.1 黏合剂黏合剂是产生黏性的物质，可以使凝胶膏剂具有一定的黏性，使之黏贴于皮肤表面而发挥药效，因此选取合适的黏合剂尤为重要。黏合剂在凝胶膏剂中一般作为骨架材料，①可以产生黏性，使膏体贴敷于皮肤表面而不脱落；②可以支撑膏体内部分子形成网状立体结构，使膏体具有内聚力、弹性及一定的强度。黏合剂包括天然、半合成或合成的高分子材料。主要有阿拉伯胶、海藻酸盐、西黄芪胶、明胶、琼脂聚丙烯酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素等[4]。其中在天然高分子材料中，选择明胶作为黏合剂的较多，这主要是由明胶的理化性质决定的。①明胶在热水中溶解，在室温条件下又可以形成具有一定黏性和机械强度的凝胶。②明胶可以与甲醛、戊二醛等含醛基的化合物发生缩醛反应形成具有三维网状结构的凝胶[5]。目前上市成型的凝胶膏剂多选用合成、半合成的高分子材料如：丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物主要有聚丙烯酸及其钠盐，有较强的黏性和吸水性。其黏性强度是由聚丙烯酸与聚丙烯酸钠的摩尔比决定的，其黏性的产生是利用分子中邻近羧基间的电荷斥力使聚合物溶胀、溶解，从而产生黏性。利用官能团与高价金属离子如铝离子进行交联反应，使体系的黏度增加，当黏度适宜后进行涂布，随后金属离子进一步与丙烯酸聚合物作用，形成具有三维网格结构的凝胶，从而使基质获得适宜的强度。目前国内凝胶膏剂中使用NP系列或7 s型的部分中和的聚丙烯酸钠作为黏合剂较多。

2.2.2 调节剂调节剂可以调节基质制备过程中交联固化的反应时间和速度。如在制备基质的过程中，当使用聚丙烯酸钠、卡波姆等高分子材料作为黏合剂时，往往加入交联调节剂，使金属离子与交联骨架螯合，产生交联固化反应，高分子聚合物的线型分子链彼此键合，形成交联网状结构。调节剂分为交联调节剂和pH值调节剂。交联调节剂主要是一些高价的金属离子，以铝盐较为常用，包括甘氨酸铝、甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝、EDTA等；常用的pH值调节剂一般为有机酸，包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸等[6]。酸性条件下，体系内金属离子(AL3+)的浓度增大，交联速度加快，当EDTA含量增加时，则体系内金属离子的浓度减小，交联速度减慢。因此通过调整有机酸或EDTA的用量，来控制交联的速度，使形成凝胶的时间与生产工艺相适应。吴璐等[7]在制川乌凝胶膏剂基质处方优化的实验过程中发现NP700、甘羟铝、酒石酸等辅料的用量对凝胶膏剂黏附性能的影响并不是单纯的线性关系，且三者的交互作用可能是影响凝胶膏基质黏附性能的关键，并通过星点设计-响应面优化法筛选出较优处方比。

2.2.3 保湿剂凝胶膏剂的基质为亲水性基质，含水量较大，通常在40%～60%[8]。因此选择合适的保湿剂对膏体起着至关重要的作用，良好的保湿剂不仅可以延缓水分的挥发，防止膏体变硬，而且在一定程度上可以提高基质的黏着性、赋形性和药物的释放度。常见的保湿剂主要有聚乙二醇、山梨醇、甘油、丙二醇等，一般两种保湿剂复合体系的保湿效果更好[9]。许可等[10]通过正交实验筛选出保湿剂的配方为聚乙二醇400∶丙二醇∶乙醇∶吐温80=10∶14∶8∶0.2，该配比可以与主药均匀混合, 降低保湿率，且适用于其他处方[11]。

2.2.4 填充剂填充剂在膏体成型过程中起着至关重要的作用，不仅可以稀释和吸收药物，提高药物的均匀度，又能改善一些黏合剂因吸水膨胀而产生的过黏问题，使膏体具有相应的黏性和内聚力。常用的填充剂主要有微粉硅胶、硅藻土、氧化锌、碳酸钙、高岭土、二氧化钛和干燥氢氧化铝凝胶等[12]。

2.2.5 渗透促进剂膏体中的药物想要发挥治疗作用，需透过皮肤，而皮肤具有角质层，可以阻碍药物顺利进入体内，导致大多数药物透皮速率慢，透过率低。因此为提高经皮给药的生物利用度，往往在凝胶膏剂中加入一定量的渗透促进剂，来促进药物的透皮吸收。良好的渗透促进剂应该具备以下特点：能够溶解皮肤脂质或与皮肤相互作用；增加皮肤的流动性；可逆性改变皮肤通透性，而又不对皮肤造成伤害，理化性质稳定，不与药物及其他辅料发生化学反应；对机体无毒副作用等。由于中药凝胶膏剂多为复方制剂，药物成分多，理化性质较复杂，且渗透促进剂种类及用量对膏体的性能也会产生一定的影响。因此合适的渗透促进剂可以显著提高中药凝胶膏剂的生物利用度。常用的渗透促进剂有尿素、二甲基亚砜、冰片、薄荷脑、氮酮等。由于二甲基亚砜对皮肤刺激性较大，目前较少使用，氮酮是比较常用的促渗剂，常与其他促渗剂合用以提高药物的促渗透作用。如张莹莹等[13]考察了氮酮的用量对少腹逐瘀凝胶贴膏体外透皮的影响，结果显示当氮酮的用量为3%时，对指标成分的促渗效果较好；孟舒等[14]考察了氮酮、丙二醇、薄荷脑3种促渗剂对玄丹巴布剂中淫羊藿苷的透皮吸收的影响，结果显示薄荷脑用量为2%，氮酮用量为3%时，淫羊藿苷的透皮吸收率最高，而丙二醇对淫羊藿苷的透皮吸收率影响较小。

3 中药凝胶膏剂配方的研究

3.1 中药凝胶膏配比的研究处方作为中药凝胶膏剂的核心，是凝胶膏剂研究的本质，只有选择合适的处方，做出的膏体才能符合实验的要求，其中对基质处方研究是凝胶膏剂处方研究的重点。对中药凝胶膏剂处方研究中，一般是以初黏力、持黏力、剥离强度、外观性状、涂展性、渗布程度等为评价指标，并围绕这几个指标对处方进行优化。由于中药凝胶膏剂多为复方制剂，提取物复杂、成分较多，其中药物的物化性质如酸碱性、含水量等均会影响凝胶膏剂的性能[15]，因此为制备出较好的膏体需要我们采用合理的实验设计方法以及进行大量的实验研究，经过反复的探索和研究，以得到最佳的处方配比[6]。

目前对凝胶膏剂处方配比的研究大多采用正交试验法、均匀试验设计法及效应面优化法等。正交设计试验是处理结果比较简单而且使用最为广泛的优化方法，但正交试验无法考虑各因素间的交互作用，且适用于影响因素和水平较少的实验设计，难以符合凝胶膏剂处方中的黏合剂、交联剂和交联调节剂之间有重要的交互作用的制剂，且凝胶膏剂处方组成较多，故正交设计在基质优化方面的应用逐渐减少。均匀设计试验适用于多因素多水平实验，而且可以显著减少实验次数，并且通过多元非线性回归考虑因素间交互作用，一般适用于前期实验。效应面法应用广泛，回归方程拟合性较好，且可以考虑复杂的交互作用，适用于较为复杂基质配比的优化设计，目前应用逐渐增多[16]。 黄雍等[17]采用正交设计试验优选化瘀散凝胶贴膏基质配方制备工艺,以初黏力、持黏力、剥离强度及追随性为考察指标,对聚丙烯酸钠、明胶、甘油和丙二醇的用量进行优选,结果显示当基质处方配比为聚丙烯酸钠∶明胶∶甘油∶丙二醇=4∶3∶3∶2时，制备的凝胶贴膏,表面平整光滑,具有良好的黏附性和保湿性。毕建云等[18]在优选逐瘀止痛凝胶膏剂的基质处方及成型工艺的实验中，通过星点设计-效应面法对辅料之间及辅料与药膏的配比进行优化，并以持黏力、初黏力等物理指标及揭贴性、皮肤追随性等感官指标为考察指标，得出逐瘀止痛凝胶膏剂最佳配比，卡波姆：PVA∶丙二醇∶甘氨酸铝∶PVPK-30∶PVPK-90∶微粉硅胶∶水∶药膏(3.9∶0.5∶22∶0.7∶1.2∶3.6∶5∶30.21∶13.4)，该法制得的凝胶膏剂易于涂布、膏面光洁、皮肤追随性良好、黏度适中,揭帖无痛感。刘红波等[19]则采用了D-最优混料设计，以贴膏初黏力、持黏力、剥离强度、综合感官为评价指标，优化秦七风湿方凝胶膏的处方。通过试验，得到秦七风湿方凝胶膏的黏附性、成型性、感官性均较好。

3.2 中药凝胶制备工艺的研究良好的中药凝胶膏剂的制备，除受药材、基质配方配比等因素影响外，制备工艺也对中药凝胶膏的成型起着至关重要的作用，不同的药物处方、基质配比，想要制备出较好凝胶膏剂需要研究出与之相适应的制备工艺。①各组分的添加顺序。若各组分没有一定的添加顺序，可能会导致药物与基质不能充分混合或制备的基质理化性质不稳定，从而影响药物的吸收。如吴东盼[20]在制备寒痹舒凝胶膏剂时，采用D-最优混料设计法,以凝胶膏剂的初黏力,持黏力和内聚力为指标,得出其制备工艺为：取处方量的NP700、甘羟铝,混合均匀,分散于处方量的甘油中,作为A相；将PVPK90、酒石酸共同溶于蒸馏水,得到B相；将B相一次性加入A相中,快速搅拌,再加入寒痹舒流浸膏,搅拌均匀后将其涂于无纺布上,放置成型,即得，通过此法制备的寒痹舒凝胶膏黏性适宜，外观平整，无气泡。②炼和温度及时间。如果炼和温度太高或时间太短，可能会破坏大分子间的氢键或氢键形成不足，影响其聚合能力，导致黏度降低；如果炼和时间过长，则可能会导致黏度太高。如吴俊洪[21]在制备痛经舒凝胶膏剂实验中，以初黏力、持黏力、外表及感观评价等3个方面为综合指标优化制备工艺，采用单因素试验分别考察了凝胶膏剂的炼和时间、炼和温度以及混合顺序，最终得到痛经舒凝胶膏剂的最佳制备工艺，即：A相与C相混合,再加入B相,在20 ℃下炼和5 min，在该方法下制备的凝胶膏剂具有优良的黏附性能。其中3个相分别为：A相(药物干膏粉、挥发油包合物、卡波姆、水),B相(冰片、甘油、NP-700、乙醇),C相(甘羟铝、酒石酸、少量水)。③搅拌速度及搅拌时间。如果搅拌时间太长或搅拌速度过快，则可能会破坏大分子间的氢键，导致黏度降低；若搅拌速度太慢或搅拌时间较短，则药物与基质混合不匀，影响药效释放与吸收，如范彬等[22]在研究祖师麻凝胶膏剂制备工艺时，采用正交试验进行成型工艺优选，优选出的最佳工艺为：将祖师麻药粉加入聚丙烯酸钠NP-700和甘油中,在搅拌时间为5 min、炼合温度为40 ℃、搅拌速度为100 r/min条件下，制备的祖师麻凝胶膏剂持黏力、光泽性、赋型性均较好。此外，凝胶膏剂的载药量、含水量、干燥时间及温度等也可能对凝胶膏剂的成型有一定的影响。

在制备凝胶膏剂的工艺中，除上述常规方法，还有固体分散技术、微乳技术、包合技术、超微粉碎技术等。如张广唱等[23]在制备降血压水包油微乳巴布剂(吴茱萸和川芎)试验中，通过正交实验得到水包油微乳巴布剂最佳配方比例，NP-800∶甘油∶甘羟铝∶水∶明胶∶酒石酸∶卡波姆∶微乳=2∶13∶0.04∶18∶4.5∶0.05∶6∶20，而且此法制备的巴布剂外观性状、内聚力、初黏力、保湿性均较理想。

4 中药凝胶膏剂的评价

2015版《中国药典》对凝胶膏剂的评价包括外观、含膏量、赋形性、黏附性、微生物限度、有效成分定性、定量检测等，其中对黏附性的检查包括初黏力、持黏力及剥离强度。除此之外，多数文献还对凝胶膏剂释放性能、透皮吸收、药效学等生物学性质及对皮肤的刺激性、过敏性等进行综合评价，其结果对凝胶膏剂的处方优化及膏剂质量起着重要的作用。对膏体的外观、涂展性等感官指标的评价，没有统一的标准，主观性太大，不利于优化处方；对膏体的黏附性能、药物释放、透皮吸收、有效成分的定量检测等方面的评价，一般都需要通过仪器检测，具有科学性及重复性，对处方的优化有重要的意义。其中对凝胶膏剂透皮吸收的评价是通过Franz透皮试验仪测定的，如黎迎等[24]在研究复方南星止痛凝胶膏中丁香酚的透皮吸收特性及水杨酸甲酯对该凝胶膏剂体外透皮吸收的影响试验中，采用改良Franz扩散池,并以离体裸鼠皮为透皮屏障，采用HPLC法测定接受液,及皮中、膏中残留的丁香酚的含量。结果显示，复方南星止痛凝胶膏中丁香酚具有较好的经皮渗透性,凝胶膏处方中的水杨酸甲酯能够促进丁香酚的透皮吸收。

此外，体外的透皮吸收试验并不能真实反映体内的药物吸收、分布过程，有必要对其进行体内药动学的研究，通过机体对有效成分吸收的研究，为处方优化提供一定的指导及数据支持，如杨畅[25]利用微透析法，通过UPLC-MS测定活血止痛凝胶膏剂中的牡丹皮酚、丁香酚、胡椒碱三种成分在体内的吸收情况；苏青等[26]研究盐酸川芎嗪凝胶膏剂在大鼠体内的药动学及体内外相关性，采用Loo-Riegelman方法计算体内累积吸收百分数,结果表明盐酸川芎嗪在体内外相关性良好(R2=0.941)；白洁等[27]利用Franz扩散池法进行体外透皮研究，同时采用微透析技术进行体内药动学研究，以反卷积分法对体外透皮结果与药动学结果进行回归分析，体内外相关性良好，方法可靠。

5 研究展望

由于中药凝胶膏剂是在继承传统膏剂的基础上利用现代制药技术研制而来，与传统的黑膏剂、橡胶膏剂相比具有明显的优点，如:与皮肤相容性更好，不妨碍皮肤的正常功能，载药量大，能吸收组织渗透液等，越来越被人们重视。中药凝胶膏剂作为外用剂型，目前多用于骨伤科等疾病，如跌打损伤、腰肌劳损、风湿性关节炎、颈椎病等疾病，此外在妇科、呼吸科、肛肠疾病、乳腺疾病、儿科、癌痛等方面也得到广泛的应用[28，29]，但大都存在透皮率低、吸收差的问题。随之新技术的发展、新的药用辅料的应用及中药凝胶膏剂研究的日益深入，药物透皮吸收效率越来越高。随着社会老龄化日趋严重，患老年风湿骨痛的患者也逐渐增多，社会对中药凝胶膏剂的需要也日益扩大。随着新技术、新方法、新评价方法的使用，如近红外成像技术应用于凝胶膏剂均匀度的评价、微透析技术应用于皮下药物浓度的变化、物理流变学方法应用于凝胶膏剂黏附性的评价等[30]，中药凝胶膏剂会不断取得新的技术突破和发展，不断满足社会的需求。