儿童耐多药结核病的治疗研究进展

陈映君 综述，刘泉波 审校

(重庆医科大学附属儿童医院感染科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿童感染免疫重庆市重点实验室，重庆 400014)

结核病位列全球十大死因之一，也是全世界最常见和最严重的传染病之一。据2019年全球结核病报告称，2018年全世界新发约1 000万例结核病中，50万例为利福平耐药或耐多药结核病(MDR-TB)[1]。MDR-TB指至少对异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌(MTB)感染引起的结核病。据估计，全球每年未经治疗的MDR-TB患儿病死率为22%[2]。我国的结核病负担在全球30个结核病高负担国家中位列第二。研究指出，我国儿童MDR-TB发生率为4.6%～28.0%[3]。目前，全球在MDR-TB的治疗药物方面取得了极大进展，贝达喹啉、迪拉马尼和Pretomanid是近年上市的新型药物，Delpazolid、Sutezolid、SQ109、Macozinone等10余种新型化合物处于临床试验阶段。另外，氯法齐明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等抗菌药物也被发现具有抗结核活性。儿童MDR-TB严重影响儿童的身心健康及社会利益。本文对几种新型MDR-TB治疗药物的最新研究进展进行综述，旨在提高临床对儿童抗结核药物的疗效与安全性认识。

1 儿童MDR-TB的诊断

儿童MDR-TB诊断需要结合症状、体征、实验室检查、胸部影像学检查等综合判断。由于儿童痰液标本采集困难、部分地区实验室条件有限、标本含菌量少等原因，儿童结核病的细菌学确诊率不到40%，仅约20%的患儿能在痰中找到结核分枝杆菌。由于结核分枝杆菌培养及药敏试验耗时长、阳性率低，目前临床上诊断儿童MDR-TB主要依靠接触史、临床表现、治疗反应、结核分枝杆菌及利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(Xpert MTB/RIF)等。结核菌素皮肤试验和干扰素释放试验阳性可用于指导预防性抗结核治疗。提高结核分枝杆菌涂片检出率、结核培养的敏感性、全基因组测序和分子诊断学技术，如Xpert MTB/RIF、Geno Type MTBDRplus等线性探针检测技术，可提高结核感染及MDR-TB诊断率[4]。当医疗条件有限时，活动性MDR-TB接触史也可作为判断疾病感染的一个指标。若儿童有明确的MDR-TB接触史，或疑诊MDR-TB病例(一线抗结核药物治疗大于2个月、效果欠佳或因结核死亡)接触史，最重要的是尽早启动抗MDR-TB治疗。

2 儿童MDR-TB的治疗新药

儿童MDR-TB的治疗总体效果比成人好，但全球MDR-TB的治疗总体成功率低于80%[5-6]。由于研究对象的特殊性，儿童总被排除在最新的临床试验之外，目前缺乏关于儿童MDR-TB治疗新药的有效性及安全性数据。关于二线药物在儿童体内的药代动力学和药效学数据仍在试验中。以下重点提出几种药物的最新证据，希望有助于临床工作者制订儿童MDR-TB的治疗方案。

2.1贝达喹啉 贝达喹啉是首个通过新的作用机制被批准用于治疗MDR-TB的新药，于2012年12月被美国食品和药物管理局(FDA)准许用于该疾病的治疗。贝达喹啉属于二芳基喹啉类，能抑制结核分枝杆菌细胞膜上的ATP合成酶形成，进而干扰结核分枝杆菌的能量代谢，对敏感菌、耐药菌及休眠菌均具有强大的杀菌活性。5项针对贝达喹啉的前瞻性临床研究和7项回顾性研究表明，接受贝达喹啉治疗的患者痰培养转化率为65%～100%[7]。一项前瞻性队列研究结果显示，含贝达喹啉的方案比不含贝达喹啉的治疗方案有更高的治疗成功率(66.2%vs.13.2%)[8]。STREAM试验表明，改良的9个月短程MDR-TB治疗方案(包含贝达喹啉)可与世界卫生组织(WHO)推荐的18～24个月MDR-TB方案相媲美[9]。由于疗效和耐受性好，以及口服生物利用度高，贝达喹啉已成为WHO推荐的治疗MDR-TB的首选药物。

目前，WHO批准贝达喹啉用于6岁以上及体重大于15公斤的儿童，并推荐作为取代二线注射制剂的MDR-TB常规用药。对于小于6岁或体重小于15公斤的儿童，目前缺乏药代动力学和安全性数据来指导给药。评估贝达喹啉与其他二线药物联合使用的安全性、耐受性和药代动力学特征的临床试验(Janssen C211)，目前正在招募人类免疫缺陷病毒阴性的2岁及以上的儿童，其推荐剂量预计于2025年面世[10]。贝达喹啉最常见的不良作用为胃肠道反应，其次还包括头晕、头痛、关节肌肉疼痛、QT间期延长等。一项针对428例MDR-TB患者的观察性研究显示，恶心(30%)、周围神经病变(20%)和耳毒性(20%)比心脏毒性(10%)更常见[11]。约10%接受贝达喹啉治疗的患者出现QT间期延长(>450 ms)，1%的患者因此中断治疗[12]。QT间期延长的发生与贝达喹啉的剂量及疗程相关。到目前为止，还没有关于青少年或儿童使用贝达喹啉后发生心脏事件的报告。

2.2迪拉马尼 迪拉马尼是一种硝基咪唑类化合物，其作用机制为抑制结核分枝杆菌的细胞壁合成，对敏感株及耐药株均具很强的杀菌活性[13]。一项临床试验表明，迪拉马尼与WHO推荐的背景方案相结合，使得治疗2个月痰结核培养转阴率增加了50%。该临床试验的延伸试验延长了迪拉马尼疗程并进行了24个月的随访，结果表明，治疗6个月的MDR-TB患者的病死率更低(1%)，且治疗效果更好[14]。多项研究报告显示，MDR-TB患者使用含迪拉马尼方案治疗24周的痰培养转化率均大于70%[15-17]。2014年，WHO批准迪拉马尼用于成人MDR-TB的治疗，2016年6月对儿童MDR-TB的治疗进行了初步指导[18]。虽然儿童服用迪拉马尼的安全性得到了验证，但治疗6个月的痰培养转阴时间与安慰剂组无显著差异[19]。因此，目前WHO只将迪拉马尼作为C组药物，尽管其可能对不推荐使用贝达喹啉的6岁以下儿童具有特殊价值。目前，日本大冢制药株式会社已完成了一项关于迪拉马尼的安全性、有效性和药代动力学的研究，预计研究结果即将公布[10]。WHO在2016年的临时政策指导中建议，3岁以上儿童MDR-TB推荐剂量为3～4 mg/(kg·d)[18]。若儿童年龄小于3岁或体重小于7 kg，没有替代抗结核治疗方案，建议咨询专家后使用。

迪拉马尼主要的安全性问题是QT间期延长[20]。患儿患有低蛋白血症、低钾血症和联用其他致QT间期延长药物可能加重QT间期延长。尽管在接受迪拉马尼治疗的成人中，QT间期延长的报道较常见，但即使与贝达喹啉联合使用，也没有发生QT间期延长所致的心脏事件。在成人中，最常见的不良反应是恶心、呕吐和上腹痛，其次是头痛和失眠。到目前为止，还没有发现迪拉马尼与儿童发生严重不良反应相关的报告。

2.3利奈唑胺 利奈唑胺属于恶唑烷酮类，其抗结核分枝杆菌的作用机制为与细菌核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成[21]。体外试验已证实，利奈唑胺对MDR-TB及广泛耐药结核病(XDR-TB)分枝杆菌菌株均具有较高的杀菌活性。最近一项包含12 030例MDR-TB的荟萃分析显示，利奈唑胺与治疗成功率、降低病死率呈正相关[22]。另一项荟萃分析显示，使用利奈唑胺治疗的XDR-TB患者的痰培养转化率和治疗成功率约为93.2%和67.4%[23]。GARCIA-PRATS等[24]总结了8项研究，共计18例MDR-TB/XDR-TB患儿经含利奈唑胺方案治疗3～25个月，83%的患儿获得良好效果。PRIETO等[25]分析了西班牙15例结核病患儿，其中6例MDR-TB，给予含利奈唑胺方案治疗12～22个月，全部患儿临床症状和影像学得到改善。更重要的是，利奈唑胺具有良好的脑脊液穿透性，使其成为治疗耐药结核性脑膜炎的关键药物。WHO建议将利奈唑胺作为治疗儿童MDR-TB的核心药物。

利奈唑胺与其他临床批准的抗结核药物没有交叉耐药性，不同剂型均有良好的吸收性，生物利用度接近100%。目前推荐12岁及以上儿童建议每次10 mg/kg，每天1次；12岁以下儿童建议每次10 mg/kg，每天2次(每天最大剂量不超过600 mg)，XDR-TB或结核性脑膜炎可考虑每天2次[26]。2019年版《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识》不推荐10岁以下儿童长期使用利奈唑胺[27]。关于利奈唑胺用于儿童MDR-TB的最佳剂量、疗程和联合用药等资料仍需要进一步的探索，并需要持续观察长时间服药的不良反应。利奈唑胺在成人中的不良反应主要是骨髓抑制和周围神经病变，其毒性呈浓度依赖性。与成人相比，儿童发生不良反应的比例较小，最常见的不良反应是胃肠道功能紊乱、骨髓抑制和高乳酸血症。关于儿童使用利奈唑胺发生周围神经病变的报道较少，可能与儿童难以描述主观症状有关。但周围神经病变一旦发生可能不可逆转[28]。因此，接受利奈唑胺治疗的儿童应密切随访血常规和乳酸，并在每次就诊时评估周围神经损害。需要长期用药时，应密切监测利奈唑胺的线粒体毒性包括评估肌病、乳酸性酸中毒和脂肪萎缩、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢紊乱。

2.4氯法齐明 氯法齐明属于吩嗪类药物，最初用于治疗麻风病，其抗结核的确切机制尚不清楚，可能会增加活性氧含量，使得细胞膜失稳，从而增强胞内杀菌活性[29]。试验表明，接受氯法齐明治疗21个月的成年患者较对照组有更早的痰培养转化率、更早的空洞闭合率和更高的治疗成功率[30]。一项前瞻性多中心随机对照试验表明，含氯法齐明方案的3个月痰培养转化率更高且耐受性好[31]。目前缺乏氯法齐明在儿童体内的药代动力学研究，也无相应的临床试验，但氯法齐明对由麻风分枝杆菌引起的儿童麻风病有效，且耐受性良好。WHO的建议是儿童每天2～5 mg/kg(最大剂量每天100 mg)。该药仅有50 mg和100 mg 2种软胶囊规格，这使得年幼的儿童很难按照体重分药，但氯法齐明的半衰期较长(10～70 d)，年幼的儿童可考虑隔天用药。

氯法齐明有在组织中积累和结晶的倾向，会导致皮肤变色。可逆性皮肤变色的发生率约90%，但很少因此停药[30]。一种新型吩嗪类药物TBI-166，能减少皮肤变色，目前正处于Ⅰ期试验中。氯法齐明同样存在QT间期延长的安全性问题，但严重的心律失常尚未见报道[32]。在缺乏安全性研究的情况下，建议儿童在使用氯法齐明和其他致QT间期延长的药物时，每月随访心电图。

2.5Pretomanid Pretomanid与迪拉马尼一样属于硝基咪唑类药物，其作用机制为破坏细胞内的蛋白质、细胞壁脂质和各种其他大分子，抑制结核分枝杆菌的细胞壁生物合成[33]。美国FDA于2019年8月14日批准了pretomanid，与贝达喹啉和利奈唑胺组成BPaL方案针对有限特定患者，即XDR-TB或无法耐受治疗/治疗欠佳的MDR-TB成人患者。除了BPaL方案外，还有由贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺联合的针对药物敏感型结核和MDR-TB的4～6个月全口服治疗方案也在临床试验中[33]。Pretomanid的药代动力学特征优于迪拉马尼，其易于吸收、耐受性好、半衰期长并表现出良好的生物利用度。BPaL方案推荐剂量为每天1次200 mg，持续26周；如有必要，联合用药可延长至26周以上。在3期Nix-TB试验中，Pretomanid最常见的不良反应是周围神经病变和骨髓抑制，均与联合利奈唑胺治疗相关[34]。

2.6Sutezoid Sutezoid与利奈唑胺有相似的抗结核机制，是抗结核治疗的新型候选药物。利奈唑胺的使用受到其毒性限制。有研究指出，Sutezoid治疗结核病的疗效较利奈唑胺更好且更安全。Sutezolid对药物敏感型结核和MDR-TB都有杀菌效应，因此在治疗结核病方面可能是比利奈唑胺更好的选择。Sutezoid及其代谢物均显示相对较短的血浆半衰期(约4 h)，这有利于分次给药而不是单次给药。目前，Sutezolid已完成Ⅱ期临床试验，但由于许可证问题，一些Ⅰ期研究正在重新进行[34]。

2.7SQ109 SQ109是乙二胺类药物，其结构设计源自乙胺丁醇。SQ109作用机制是通过抑制MmpL3蛋白，从而抑制分枝菌酸的转运，导致结核分枝杆菌细胞壁合成障碍[35]。REDDY等[36]的研究结果表明，SQ109的耐药率低，与异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素均具有协同作用，并能增加贝达喹啉的体外活性体。SQ109对MDR-TB和XDR-TB均有效，表现出良好的抑菌活性。但SQ109的生物利用度较低。目前正处于Ⅱ期临床试验中。

2.8Macozinone Macozinone是通过体外抗菌和抗真菌活性试验得到的苯并噻唑酮类药物，其抗结核靶点为DprE1酶，可与DprE1酶形成不可逆的共价化合物，抑制分枝杆菌细胞壁的合成，导致细胞裂解，最终导致细胞死亡[37]。Macozinone与贝达喹啉具有协同作用，对MDR-TB菌株表现出良好的杀菌活性，对处于复制期的杆菌很有效，但对休眠期的杆菌活性很低[38]。目前，Macozinone正处于Ⅱ期临床试验阶段。

3 儿童MDR-TB治疗方案

2019年，WHO整合版耐药结核病治疗指南建议，二线药物的优先顺序为A组(左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺)、B组(氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮)和C组(乙胺丁醇、迪拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿米卡星/链霉素、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、对氨基水杨酸)[9]。儿童MDR-TB的起始治疗应根据药敏试验制订个体化方案。与成人一样选择至少4种敏感药物，初始治疗应包括3个A组药物及至少1个B组药物。但大多数儿童结核病是在没有细菌学证据的情况下临床诊断的，获得药敏试验结果对儿童来说极具挑战性，且儿童用药方案应尽可能不要使用注射制剂以避免无法逆转的听力损害。XDR-TB与MDR-TB相比，具有更低的治疗成功率及更差的预后。在6岁以上XDR-TB患儿中，可以考虑联合使用贝达喹啉和迪拉马尼，但需密切监测疗效及不良反应。目前，缺乏联合使用2种药物治疗MDR-TB和XDR-TB的疗效与安全性数据[39]。由于对A组药物的选择限制，6岁以下XDR-TB患儿的治疗仍是一个挑战。

4 小 结

目前，儿童MDR-TB的治疗药物研究取得了较大进展，但仍有许多工作要做，如迫切需要获得上述药物在儿童体内的药代动力学和安全性数据，以及儿童友好剂型的研发。因此应积极研发新型抗MDR-TB药物，并尽早将儿童纳入最新临床研究中。在医疗资源有限的地区，主要障碍仍然是早期诊断和及时治疗。儿童结核病管理的重点策略是结核病预防规划，这需要政府和儿童卫生机构的共同努力。