血管性痴呆的中西医研究进展

刘海燕，赵超蓉

(上海市普陀区中医医院，上海 200063)

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由脑血管疾病所引起的以记忆、认知缺损为主，兼或伴有语言、运动、视觉空间、人格及逻辑推理等方面异常的认知功能障碍综合征，约占老年期痴呆患者的16%[1]，流行病学研究表明我国VD患病率约1.1%～3%。脑血管疾病病因众多，其中最常见的即缺血性脑卒中(大血管性、小血管性、低灌注性)和出血性脑卒中，近年来我国脑卒中发病率正以每年8.7%快速上升[2]，其中超过1/3的65岁以上脑卒中患者可在发病3个月内可进一步发展为VD，且发病人数仍在逐年上升。与其他原因造成的痴呆相比，VD具有可治疗性及可干预性，早期预防具有可逆性，因此越来越多的学者将痴呆的研究重点转移至VD上，以期通过研究能为患者提高生存质量、减轻生活压力。本文就VD的中西医治疗进展进行综述。

1 西医研究进展

1.1VD的发病机制 目前VD的发病机制并未完全阐明，对VD发病的研究主要集中在分子机制和遗传机制上，胆碱能通路障碍[3]、突触及突触可塑性的改变[4]、钙离子及钙调素依赖性蛋白激酶[5-6]、锌离子神经毒性作用[7]、氨基酸神经递质[8]、氧化应激和炎症[9]等均属于分子免疫与细胞学方面，遗传机制包括NOTCH3基因和载脂蛋白E、CST3基因、脂质代谢基因SAR1[10]等均与VD存在一定关联。VD发病机制的不确定性为学者们的进一步研究提供了方向。

1.2与VD有关危险因素 诱发VD的危险因素许多，包括不良生活习惯、患者基本信息和基础类疾病等。长期吸烟、酗酒可增加VD的患病风险[11]，而受教育程度与VD发病率呈负相关[12]，文化程度越高患VD可能越低。高血压、2型糖尿病及胰岛素抵抗、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、颈动脉粥样硬化、高甲状旁腺素、心血管疾病、慢性肾脏疾病、抑郁症等均为VD的危险因素。不同种族的脑血管疾病发病率存在较大差异，可能与其颅内动脉粥样硬化高患病率有关，同时异常的血糖低下或急性低血糖发作也会造成认知功能损伤。国外研究[13]发现既往有子癫前期病史的老年女性易患VD。在年龄、性别、种族等个人基本情况方面，关于VD流行病学的研究[14]认为北方、城市、老年、男性的为VD高发人群，但亦有研究发现并不尽然。

1.3VD的西医治疗 目前西医在VD的药物治疗上并不没有明确的指南推荐，临床多使用胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等缓解症状[15]。一些如美金刚、加兰他明、卡巴拉汀等抗阿尔兹海默症的药物被用于抗VD的临床治疗中，但延缓认知功能衰退疗效并不显著[16]。若VD患者兼有脑卒中、高血压、高血脂症等其他疾病，单用抗血小板药物、降压药、他汀类药对VD并无有效的预防或治疗作用。因此，在西医治疗基础上配合中医的辨证施治就非常有临床意义。

2 中医研究进展

2.1病因病机 我国医学早在汉代就有对痴呆的描述，《华佗神医秘传·华佗治痴呆神方》认为情志刺激易致痴呆。《甲乙经》、《针灸大成》均有“呆痴”治法，宋朝以来痴呆之病有“痴证”“愚痴”“呆病”不同病名，明代张景岳首提“痴呆”之名[17]，后代亦沿用至今。《景岳全书》曰：“痴呆证，平素无痰，而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑惑，或以惊恐而渐至痴呆……其证千奇百怪，无所不至。”可见痴呆病病因众多。众多学者均对其病因作出研究，其中肾精论支持者较多，脑为元神之府、髓之海，髓海由先天之精和后天之气构成，髓海不足则元神不固而致痴呆，故治痴呆应补先天之精、养后天之气。《医方集解》有云：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”壮元派认为该病是在肾精不足基础上，痰瘀互结、损伤脑络而致记忆减退，相关临床研究亦通过数据分析指出肾精亏虚为该病发病主要因素[18]。与此同时痰瘀派也得到许多学者的支持。清朝陈士铎认为痰瘀致病是“痰积于脑中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病”。痰浊内阻而髓海混沌，清窍闭塞以运生呆病。王永炎院士提出的“浊毒瘀阻脑络”观点得到陈金亮等[19]的支持，素体正虚、髓海渐空，体内气血津液失调、互生瘀结日久而成浊毒，噬髓坏形。还有些人认为VD是心脾两虚所致气血无以濡养脑髓而成[20]。现代祖国医学将痴呆病分为最常见的7种证型：肾虚髓亏、肝肾阴虚、痰蒙清窍、瘀阻清窍、心肝火旺、心脾两虚、气虚血瘀[21]，教材《中医内科学》在对痴呆进行充分研究后调整证型为髓海不足、脾肾两虚、痰浊蒙窍、瘀血内阻和心肝火旺[22]，2002年的《中药新药临床研究指导原则》重新将痴呆分为肾虚髓减证、心肝阴虚证、心脾两虚证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证。病因多元、划分标准差异，研究者们在研究VD时多依据患者症状、体征、舌脉等将其分为不同类型[15，23]，且通过病例收集及分析发现肾精亏损与年龄呈正相关[23]。各医家对其辨证分型各抒己见，但始终不离脏腑、气血、痰饮、瘀血、浊毒，辨证分型亦紧扣脏腑、气血亏虚为本，痰、瘀、毒为实的虚实理论，治疗上多治病求本、标本兼治。

2.2中药治疗

2.2.1单药 治疗VD的中草药多具有活血化瘀通络、益气滋阴养髓的功效，活血化瘀类中药丹参、川芎、人参、三七等在VD治疗中常见。丹参主要成分包括丹参酮、丹参酮ⅡA，其中丹参酮对VD的定位和空间感的学习和记忆力有一定提升作用，而丹参酮ⅡA可改善VD认知功能障碍、减轻海马LTP抑制[24]。川芎有效成分川芎嗪和阿魏酸均被发现对海马神经元有保护作用，其中阿魏酸对胆碱能通路有保护作用，可抗氧化、调节兴奋性氨基酸[25]。人参皂苷是人参的主要成分之一，有抗氧化、抑制炎症反应、清除自由基功能，人参皂苷在血液循环中可逆转谷氨酸离子型受体亚基异常表达，从而提高脑细胞记忆活性。中药三七可通过扩血管、改善微循环、营养脑细胞而减轻脑白质疏松受损、减缓VD发生。补益类中药如刺五加、淫羊藿、知母等亦可用于VD治疗。刺五加皂苷通过减轻VD海马CA1区锥体细胞的破坏来改善其学习记忆功能，淫羊藿苷则通过升高超氧化物歧化酶(SOD)活性而抑制神经细胞内脂质过氧化。中药知母中的知母皂苷可大量增加脑皮质中脑源性神经生长因子(BDNF)以保护神经元减轻脑血管炎性损伤。在脑血管病的治疗中有些药物对VD也有疗效。银杏叶提取物中含银杏黄酮苷、白果内酯和银杏内酯，可促进VD大鼠海马组织PSD-95 蛋白的表达、增加海马中生长抑素和胆囊收缩素、抑制海马神经元凋亡、改善学习记忆力[26]。灯盏花素在临床常用于中风后遗症的治疗，其可防止自由基及细胞内高钙对神经元损伤，相关研究发现其可促进脑部血液循环，改善认知障碍。豆科植物葛根有解肌退热、生津止渴、升阳止泻之效，其中葛根素能上调bcl-2蛋白及海马BDNF表达、改善颅内糖代谢、降低海马及大脑皮质NO、NOS含量，从而恢复神经损伤。与此同时，还有许多中草药在实验分析中发现其对中枢神经调节、脑血管保护起积极作用，如石菖蒲、五味子、山药、茯苓、姜黄素、黄芪总苷、绞股蓝总苷、红景天、斛皮素、栀子苷等。

2.2.2复方 复方与单药相比数量多、药效强、治疗范围广，在较为复杂的疾病治疗上更具优势，因痴呆病的病程和性质复杂多变，往往虚实并见，只凭单味药难以顾全，因此治疗呆病多选复方。《华佗治痴呆神方》中有中药治疗抑郁不舒、或愤怒或羞恚之人的记录，其人服用后困倦欲睡、醒后自愈，可见中药汤剂治痴呆确有奇效。补血类当归补血汤有补益气血的功效，高晓兰等[27]通过研究发现当归补血汤可增强活化大脑海马区NGF阳性细胞，从而保护脑组织。中风病常用方补阳还五汤、通窍活血汤均为清代王清任所创，主治正气亏虚，气虚血滞，脉络瘀阻之证，其中补阳还五汤可通过细胞外信号调节激酶蛋白和CaMKIIβ蛋白促进突触和记忆细胞活跃，通窍活血汤可改善海马CA1区椎体细胞形态、提高大脑皮质中乙酰胆碱含量[28]。由附子、干姜和炙甘草组成的四逆汤有温中祛寒、回阳救逆之效，通过增加细胞内过氧化物酶水平以提高自由基清除能力，从而降低一氧化氮含量[29]。唐农等[30]在“五神脏”理论基础上自拟经验方五脏温阳化瘀汤，通过与尼莫地平进行试验比较发现，五脏温阳化瘀汤可改善个人行为能力、促进神经功能恢复。肾藏精，肾精不足而髓海失养，言涩行缓，故肾虚的VD可服用益肾类中药如地黄饮子、固脑益智汤、补肾化痰汤以提升大脑的认知力、反应力、记忆力。刘彦廷[31]运用涤痰化瘀、填精益髓法在VD的治疗中均有明显疗效。与此同时，中成药如银丹心脑通胶囊、调肝化瘀颗粒、复方丹参滴丸等均在临床上对VD治疗有一定作用。

2.2.3中西药结合 与全面、系统、规范的西医或辨证论治的中医相比，中西医结合的方法更适合现代复杂化疾病的治疗。近年来中西医结合治疗VD取得一定成绩，显示出中西医结合的优势。钙离子通道阻滞剂尼莫地平和γ-氨基丁酸衍生物吡拉西坦作为脑损伤保护类药物，常出现在VD治疗中。肾虚患者在尼莫地平和吡拉西坦的治疗基础上加用补髓增智汤可明显改善痴呆症状[32]，若尼莫地平、吡拉西坦与补肾化瘀方联用亦有相似疗效[33]。临床常见尼莫地平联合醒脑静治疗，这种治疗方式不仅改善患者生活质量，还有较高安全性[34]。盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔兹海默病(AD)对症治疗药，亦有发现其可增加VD患者受体部位乙酰胆碱含量，故VD治疗中较多见。临床研究中将多奈哌齐与益肾祛痰化瘀汤或固脑益智汤联用于治疗肾虚痰浊型VD，通过与单用西药治疗相对比可获得较好疗效[35-36]。将交通心肾方药与多奈哌齐片及基础治疗联合治疗肾阴亏虚VD患者3个月，效果较显著[37]。髓海不足多有眩晕不适，临床常将熄风止晕药天麻素与多奈哌齐合用于VD患者，观察其治疗前后智力评分变化有明显提高。

吡咯烷酮类脑代谢类药物奥拉西坦是西医治疗血管性痴呆中的一种常用药，可通过胆碱能通路改善VD患者记忆与智能障碍，因此常被选作中西医结合的基础治疗药物。奥拉西坦与天智颗粒联合治疗VD时不仅可改善VD患者生活能力和认知能力，同时其安全性、有效性也有一定保障[38]。对气滞血瘀的VD患者，奥拉西坦联合乐脉颗粒治疗效果较之单用更为突出。若在奥拉西坦治疗基础上加用还少丹，还可降低停药后的复发概率[39]。

2.2.4针刺治疗 《千金翼方》有云：“凡病皆由气血壅滞，不得宣通；针以开导之，灸以温通之。”现代研究[40]认为，针灸治疗主要通过保护神经元、调控血管因子、抑制细胞凋亡、调节中枢神经递质、减少氧自由基损伤、改善脑缺血缺氧状态等方式改善痴呆状况。针灸治疗具有广泛适应性、效果明显、经济适用性等特点，临床上越来越多的研究发现针灸操作治疗疾病具有独特疗效。

痴呆者，髓海不足也，其病属性阴，扶之阳益之阴，可填精生髓，聪明如故也。众学者运用不同针刺法治疗VD，如大接经法、补脾培元益智法、固地开天针法、三焦针法、补肾健脑针法及醒脑开窍针法等。头为诸阳之会，针刺头项穴位可激发阳气、扶正祛邪以醒脑开窍[15]。百会、大椎、四神聪等为常见脑血管疾病取穴，鹿俊磊等[41]通过电针针刺百会、大椎和水沟穴来调节Bcl-2/bax以减缓脑组织损伤后细胞凋亡进程。头项诸穴皆与髓海相通，运行头针可行气运助髓海。相较于单纯体针治疗VD局部，头针加体针的方法更符合中医的经脉理论和整体观念，运用头穴丛刺长留针法亦可改善VD患者认知功能和日常行为能力。肾开窍于耳，肾精不足则髓海失养、两耳失聪，针刺心、肾之耳穴针刺可增加神经细胞数量、促进细胞形态恢复。在常规的VD治疗方案中配合不同的针刺治疗，可提高其效果，改善患者生活水平。

2.2.5灸法治疗 《灵枢·官能》有云：“针所不为，灸之所宜。”艾绒点燃后熏灸穴位，可激发经气、调动经脉、活跃脏腑功能。《五十二病方》中早有记述“燔陈刍若陈薪，令病者背火炙之。”艾灸治VD可分艾条灸、药线灸和隔物灸，其中艾条灸使用最为频繁。治VD多取百会、神庭、大椎3穴，其中百会为阳经与督脉阳气巅顶交会之穴，大椎为阳经与督脉颈项交会之穴，神庭为督脉、足太阳、阳明之会，灸此3穴，有助阳气、化瘀血、通脑络、填髓海之功。有学者在长期艾灸治大脑认知障碍过程中提出化瘀通络灸法，研究证实此法可调节脂代谢、提高与记忆相关神经肽水平、改善行为能力[42]。肾阳虚者可采用温阳补肾灸改善认知、生活能力及行为能力，在常规治疗VD基础上加用隔龟板灸关元、悬灸命门及大椎，通过治疗前后简易精神状况检查量表(mini-mental state examination,MMSE)、日常生活活动能力评定(Activities of Daily Living,ADL)和Barthel指数变化，肯定灸法治疗优势。隔附子饼灸法有补火助阳、祛风散寒、填精补髓、温阳开窍的功效，对肾精不足型VD患者治疗有益[43]。

2.2.6其他治疗 中医的操作治疗方法除针灸外还有许多，如拔罐、穴位贴敷、穴位埋线、耳针、穴位注射等。五脏六腑之气输注于背，对背部穴位如膀胱经腧穴、夹脊穴及督脉诸穴行走罐与闪罐配合叩刺治疗，有调节脏腑经络气血之效，上通脑络下达四肢，改善VD状态。黄芪、石菖蒲、川芎制成药丸并敷贴至大椎、神门、足三里、三阴交等部位，益气活血化痰类药物与针灸结合，经过临床对照试验治疗VD脾虚痰阻证发现其疗效明显。穴位埋线通过针具和药线在穴位内产生刺激经络、平衡阴阳、调和气血、调整脏腑的作用，达到治疗疾病的目的，这是在传统针法和药治基础上融汇而成的新学科，该疗法适应证广、疗效好、治疗次数少、痛苦小，易为患者接受。耳针即用短毫针针刺或其他方法刺激耳部穴位以诊治疾病，对VD患者临床常通过穴位埋线或耳针这类简易的中医操作治疗来观察其症状变化。在VD早期，穴位注射神经络素(NGF)于全息穴、肾穴、头穴及体穴可改善患者临床症状。幸小玲等[43]更在传统穴位注射基础上加用热敏灸灸风池、风府、哑口、大椎等腧穴，疗效亦显著。

3 小 结

近年来众多学者将脑血管病的研究重点转移至VD上，推动VD研究取得很大进展。但由于VD发病机制的不明确，西医脑血管病相关指南未有公认的临床推荐用药及治疗方案，中医治疗方法及疗效差异较大，而在临床治疗中无法保证疗效。目前的临床研究设计方面存在一定缺陷，如VD动物模型难统一、中医临床研究样本量小、对远期疗效临床观察的研究少等。虽然目前在VD的诊疗研究中有许多问题存在，但相信通过研究者们的不断努力与完善，将会逐渐形成规范化的综合诊治方案，提高患者的生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。