运动治疗对帕金森病患者认知障碍的研究

薛 静，郭冰玉，李潇清，朱心怡，张新宁，张昕洋，王 垚，陈志刚

(1. 北京中医药大学，北京 100029;2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种以静止性震颤、运动迟缓、姿势障碍以及僵硬为主要症状的神经变性病，常见于65岁以上的老年人，男性多于女性。发病初期以运动症状为主，也可伴随认知功能障碍、抑郁等非运动性症状，疾病后期还可发展为痴呆；此外，帕金森病患者在临床表现的平衡、步态和运动功能受损，很可能导致跌倒、姿势不稳和受伤，从而增加疾病的致残率和不稳定性，更重要的是这些症状对抗帕金森病药物的反应较差；随着人口老龄化及治疗费用的增加，给患者及家庭带来很大的经济压力，影响家庭幸福[1-2]。病理特点是α-突触核蛋白(α-syn)的聚集和黑质变性[3]。随着全球老龄化趋势进展，PD的患病率也逐年上升。PD的非运动性症状(如认知障碍等)的关注较少，据统计，认知功能障碍不单纯发生在PD晚期,PD-MCI是 PD痴呆的先兆；在帕金森晚期还会出现跌倒、步态冻结的症状。临床中PD的内、外科治疗的进展延长了患者的寿命，但对疾病引起的生活质量下降和身体功能障碍未得到有效控制。另外，临床中治疗PD的药物很多，但药物的不良反应也给患者带来了困扰。因此，运动干预作为物理治疗的形式，能够改善PD的平衡、运动症状及认知障碍，被认为是药物治疗的一个有价值补充，但是不适当的运动反而加速疾病的进展。本文就运动对PD患者的治疗作用和机制进行综述，为积极寻找适合患者的运动方法，延缓疾病进展，改善疾病的预后提供思路。

1 不同形式运动对PD患者的影响

1.1步行、跑步 Ellis等[4]进行的一项多中心研究对266例PD参与者进行步行活动限制分析，结果显示步行活动限制加速了PD患者疾病致残速度，因此，对PD患者的步行进行常规评估和定期康复是有必要的。Rawson等[5]对148例早期至中期PD患者进行为期12个月的步行评估、活动监测、自我效能问卷评估，分为基线、3个月、6个月和12个月4个时间段，结果显示认知行为下的步行对帕金森病患者治疗有效。Ilg等[6]通过研究发现，平衡训练和步态的物理疗法可以减轻患者的步态损伤。Tseng等[7]对26例早期PD患者采用运动干预，进行持续12周的平板运动训练(TT)，结果显示，TT可以改善早期PD患者的逆向和正向步态、缩短双支撑时相、延长摆动时相和增加步长，在临床上被视为改善早期PD步态障碍的一种有效方法。有研究显示[8-9]，跑步机训练可以改善PD患者的冻结步态、步幅长度、步态平衡、步态速度等症状。Shen等[10]对25个中等质量的RCT分析，发现步行、跑步机等运动训练对PD患者步态和平衡能力有积极作用，能降低跌倒频率。Ambrus等[11]研究发现，跑步机步行较地面行走对PD患者的腿部肌肉活动和步态改变更有效果。Atan等[12]对30例住院康复期间的PD患者进行了为期6周的体重支持的跑步机训练(BWSTT)和传统的跑步机训练(TT)，每周5 d，每次训练持续30 min，研究结果发现6周的BWSTT不仅能改善中晚期PD患者的平衡能力和步行距离，还能减轻疼痛和疲劳，与TT相比，BWSTT能更好改善PD症状。

1.2舞蹈运动 舞蹈运动从20世纪开始推广并受到关注，形式多种多样，包括探戈、交谊舞、芭蕾、爱尔兰舞等，它通过整合位置移动、踢腿、手臂摆动等动作，并结合轻快的音乐，使运动者在感受趣味的同时还能使全身大肌群得到运动[13]。其作用机制是舞蹈运动通过对PD患者的心理因素和社会因素的正性影响，能刺激基底核完成复杂的动作，以促进神经重塑、改善神经调控，同时通过提示和训练能改善患者的转移和平衡能力。Dos Santos Delabary等[14]将159例PD患者随机分为舞蹈组和非舞蹈组，在干预前、后对其步态、步速、耐力、运动症状、生活质量进行评估。结果显示舞蹈运动促进了运动症状的改善，提高了PD患者功能性活动的能力。Hidalgo-Agudo等[15]通过文献检索共纳入11项RCT，经过统计分析发现，舞蹈运动能够提高PD患者的平衡信心和运动平衡能力，是一种有效的非药物治疗方法。

1.3抗阻力训练 PD患者的肌力下降能提高跌倒风险，降低运动的平衡感。抵抗力训练(RT)属于肌力锻炼的一种，包括胸部、腿部按压，膝盖伸展等形式，可减轻PD患者症状，提高运动自主性，预防疾病进展[16]。Paolucci等[17]通过荟萃分析2009年1月—2019年8月渐进抗阻力训练(PRT)对PD患者肌肉力量的疗效，发现持续进行10周上肢和下肢的PRT，频次为2～3次/周，能够提高PD患者的肌力，建议在进行PRT时配合姿势控制的平衡训练或其他类型的运动，以改善PD患者日常活动的耐受力。Vieira等[18]将40例PD患者随机分为渐进抗阻力训练组和听讲座组，并在9周前、后评估PD患者的步行、运动、站立等功能，结果显示9周的渐进抗阻力训练能够显著改善轻、中度PD患者的运动迟缓症状。

1.4强制性运动疗法(CIMT) CIMT是一种基于大脑功能重塑，限制健侧肢体活动，迫使患侧肢体进行重复、大量及功能性的训练，并逐渐增加强制运动难度，使患侧肢体恢复正常。该项运动疗法在运动康复中很受欢迎。Lee等[19]将20例PD患者分为强制运动组和非强制运动组，强制运动组对PD患者手、臂采用约束诱导运动(3 h/d，5 d/周，持续4周)，非强制运动组采用全身上肢运动训练，干预前后对手、臂等进行评估，结果显示CIMT对PD患者的上肢粗大运动功能和精运动功能有益。国内一项临床研究将68例PD患者随机分为2组，研究组进行CIMT干预(3 h/d，5 d/周，持续 8 周)，干预前后对UPDRSⅢ评分和UPDRSⅡ评分进行评估，结果显示CIMT干预组较对照组更优，说明CIM对PD患者下肢平衡、肌力及灵活性等运动功能和日常生活能力有益。

1.5武术训练 武术训练，如太极拳、气功、拳击等通过舒展运动，可刺激大脑活动区，改善PD患者的身心健康和生活质量，是PD患者广泛使用的运动方式。Song等[20]通过数据检索，对21项研究中的15项RCT(735名受试者)进行太极气功干预，并在干预前后采用对PD患者生活质量(QOL)、运动功能(UPDRS-III、跌倒、6 min步行、平衡、定时行走)及非运动功能(抑郁和认知)进行评估。数据证明，太极气功对PD患者的生活质量、运动功能和非运动功能有效，并建议进行更大样本量的试验。Fidan等[21]进行数据检索(截至2018年11月底)，共纳入7篇文献，其中2篇太极和气功结合，5篇太极的系统评价，结果发现，气功和太极对PD患者的健康相关生活质量有效。2010年的一项系统分析显示，太极拳能改善心理健康、预防跌倒和促进健康老龄化。Klein等[22]进行的一项数据检索，结果显示太极拳与传统干预方式比较，对预防跌倒和平衡训练更佳。并建议将太极和气功作为PD患者的补充治疗。

1.6虚拟现实(VR)运动 PD患者日常运动配合听觉、心理、视觉、语言等认知运动时，能够提高PD患者主动运动功能，延缓疾病进展[23]。VR运动是一种双重任务训练，通过注意力转移、运动规划、信息处理、感官整合等途径来加强PD患者认知运动意识和学习；另外，双重任务训练能增加PD患者的认知运动能力，并可使PD患者的注意力集中在具体结果上[24]。Shumway-Cook等[25]通过对30名老年患者随机分组进行定时起跳测试(TUG)多重任务训练和单任务训练，结果显示VR可优化PD患者的肌肉激活速度和运动规划，增加运动过程中的注意力稳定性。VR可对PD患者步态训练和平衡训练提供复杂的环境。Lei等[26]通过文献检索，纳入16篇文章，共555例PD受试者，结果显示VR训练和常规运动训练对PD患者有效，而在PD患者的平衡和步态方面VR效果更显著。所以VR可以作为运动康复训练的一种替代手段，改善PD患者的平衡能力和步态。建议为证明VR对PD患者的疗效进行多中心、大样本的RCT研究。 Feng等[27]采用随机、单盲的对照研究，将28例PD患者分为VR训练组和常规物理治疗组(45 min/次，5 d/周，连续12周)，干预前后进行步态、平衡等量表评估，结果发现，12周的VR运动疗法较常规物理治疗，对改善PD患者的步态功能和平衡功能更有效。

1.7水中运动 水中运动是利用水的物理特性进行基于Halliwick技术的漂浮训练和旋转控制训练，通过感觉输入能增加大脑运动区和皮质感觉区的活性；水的温热效应可以改善PD患者出现的僵硬症状；另外，在水中PD患者较易进行躯干控制能力训练。王轶钊等[28]将40例原发性PD者随机分为陆上训练组和水中训练组，训练前和训练8周时对PD患者的平衡能力、运动功能和行走功能进行评估。结果显示水中训练组和陆上训练组均可改善PD患者的平衡、运动、行走功能，其中平衡和运动功能方面，水中训练组较陆上训练组更优。Cugusi等[29]对原发性PD患者进行临床荟萃分析，水上监督干预时间2周及以上，结果显示PD患者在水中运动训练2周及以上后，平衡能力、运动障碍、跌倒的恐惧、日常生活活动能力和健康状况均显著改善。

2 运动的作用机制

2.1神经保护作用 运动治疗能刺激神经营养因子(neurotrophic factors，NFs)的表达，增加多巴胺的数量和多巴胺能神经元的存活率，进而调节N-甲基-D-天冬氨酸受体、α突触核蛋白表达等PD病理相关分子，以改善PD患者的病理症状。神经营养因子有多种，其中运动后促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)增加对PD的影响研究较多。

2.1.1BDNF 作为NFs的重要成员，主要分布于黑质、纹状体等区域，能够促进神经元恢复和神经再生，它可以介导运动治疗改善神经可塑性和学习记忆等重要脑部的功能。在PD动物模型中，它能够提高多巴胺神经元的存活率，改善多巴胺神经运动和传递能力；另外，它还可以通过激活IP3K/Akt激酶通路，延缓细胞退化和死亡[30]。刘瑾彦等[31]将73例老年人随机分为运动组和非运动组，通过3个月的运动干预，干预前、后进行BDNF测定和认知能力评估，结果发现运动干预组的认知功能得到改善，血液BDNF浓度得到上升。

2.1.2GDNF 属于神经胶质细胞，可以促进神经元的发育、分化和轴突发生，对损伤的神经修复和神经元功能维持有一定的作用，在外周神经系统和中枢神经系统中发挥保护性作用[32]。Slevin等[33]对PD患者使用BDNF观察PD患者在停药1年和治疗1年后的反应，发现PD患者每天单侧腹腔内输注30 μg的GDNF，能改善PD患者的生活质量和运动功能。

2.1.3VEGF 是一种血管营养因子，能够修复受损的血管和促进血管发生；有关动物模型和细胞体外实验发现[34]， VEGF-B基因能够改善PD患者神经退行的进展，它作为家族的成员作用于神经胶质细胞或神经元，促进神经生长，对神经有保护和营养的功能。Al-Jarrah等[35]对40只有帕金森症状的小鼠进行运动和非运动干预，在跑步机上进行4周运动，并在实验结束时进行VEGF检测，结果表示，平板运动促进了慢性PD小鼠脑血管新生和纹状体 VEGF 的表达，增加了纹状体神经元的存活率。

2.1.4IGF-1 是一种多功能的细胞调控因子，能够促进神经元的存活和分化。Maass等[36]对40例老年人进行为期3个月的有氧运动干预，研究中观察海马体积、认知功能、IGF-I水平的变化，结果发现运动对脑的保护功能、IGF-1水平、认知功能都有影响。说明运动干预下，IGF-1 对新神经元的发生、损伤修复和预防起着保护作用[37]。

2.2改善脑线粒体呼吸功能 线粒体复合体I(Complex I)是线粒体氧化呼吸链中重要的成员， 通过多巴胺转运体，进入多巴胺神经元后在线粒体聚集，引起细胞凋亡，在PD患者的病理标本中可发现线粒体复合体Ⅰ功能紊乱，是PD发病的信号[38]。薛宏斌等[39]将32只雄性小鼠(8～ 9周龄)随机分为运动组和安静组，运动组每日1次跑台训练，强度为12 m/min,20 min，连续运动5周,再随机各分2组，分别注射MPTP或生理盐水,随后测试脑线粒体能量,结果显示早期运动训练能改善脑细胞线粒体呼吸功能,减轻对大脑神经元的损伤。

2.3减缓黑质纹状体系统多巴胺丢失，调节基底神经节信息输出 Hou等[40]研究发现，运动可以减少DA失神经诱导的中棘神经元(MSN)树突状萎缩、MSN兴奋性和尖峰活动异常以及皮质-皮质突触增大。赵刚等[41-42]选取C57/BL6雄性成年小鼠，将其随机分为PD运动组、PD组和对照组。PD模型为单侧损伤，运动干预采用匀速跑台训练(16 m/min，40 min/d，每周5 d，共持续4周)，评估小鼠自主活动能力，结果发现多巴胺Ⅱ型受体参与了运动并对PD小鼠的自主活动和皮层-纹状体突触传递有调节作用。随着研究深入，课题组将4周龄的PD模型雄鼠分为运动组和非运动组，运动组进行匀速跑台运动(18 m/min，40 min/d，连续5 d/周 ，共 4 周)，结果显示，4周后运动组小鼠多巴胺Ⅱ型受体改善了纹状体D2MSN-D1MSN侧抑制效应，调节了基底神经节信息输出。

3 运动形式的差异及安全性

不同的运动形式对PD患者的生活质量和运动功能改善程度也有差异，若要判断哪种形式的运动最有效果，则需对各种运动方式进行直接对比。Rawson等[43]将96例轻、中度PD患者分为跑步机组、伸展运动组和探戈组，干预12周后发现跑步机可改善PD患者向前、向后行走功能，伸展运动则改善患者向后运动功能，探戈在改善运动功能方面较前两者差。拳击、气功、太极拳、探戈对PD患者的平衡、行走、运动等功能有效，但需要搭档或者较高技能者共同完成，在中、重度PD运动障碍患者中较难展开。关于水中运动训练的研究相对较少，在水中行走时，训练者应维持平衡、控制行走姿势，避免因水的阻力发生跌倒，另外，目前尚没有预防水中跌倒的完善措施[44]。对抗阻力运动训练是迫使患侧运动，且运动强度逐渐增强，对恢复四肢的肌力功能效果较好，但这种方法更适应于轻、中度PD患者。运动可以改善PD患者的平衡力，对于不愿尝试运动训练或者对该方式缺乏信心者可采用虚拟现实训练，与传统的运动方法相比，它在激励性和安全性方面更具有优势，通常采用趣味性和个性化的练习，提高PD患者运动的依从性，并更好地进行认知功能干预的运动形式[45]。在平衡运动训练的表现形式是姿势控制运动，在运动的中期，柔韧性、机动性和稳定性功能可明显改善；而在平衡运动结束后运动功能的灵活性逐渐改善。由于人们对PD患者姿势控制的学习动态了解较少，所以目前需要寻找一种系统的方法来制定最佳的个性化训练方式[46]。

4 小结与展望

运动治疗包括步行、跑步机、拳击、舞蹈、体操、水上运动、运动结合针刺或点穴等形式，对PD患者的平衡和运动功能有较好的改善作用。通常PD的治疗有药物治疗、手术治疗和运动康复治疗，前两者对部分PD患者的步态、姿势不稳等运动、平衡功能障碍改善不明显，运动干预治疗作为一种非药物治疗手段，不仅可减轻PD患者的运动症状，如跌倒、姿势不稳等，还可降低PD患者的发病风险。基于平衡和步态功能障碍，采用多因素的运动设计方案能够更好地预防PD患者的跌倒频率和纠正轴向运动障碍[47]。运动疗法有助于改善PD患者的日常生活能力，特别是在疾病早期，需要选择专业的物理治疗师进行特定的练习进行评估，发现运动障碍的缺陷。目前，运动治疗对PD的研究仍存在一些不足：第一，缺少大样本、多中心的研究，导致运动治疗效果的数据不充分；第二，运动形式单一，缺少个体化设计方案和运动后的随访，运动过程中对认知行为训练、自我管理培训和自我效能调节参与较少，导致帕金森患者的平衡和运动功能受到损伤。因此，积极寻找有效的运动形式，验证运动的有效性，对帕金森患者的研究任重而道远。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。