溴夫定联合糖皮质激素治疗肾移植患者Ramsay-Hunt综合征一例

虞 红，张 庆

临床资料

患者，男，45岁。因右耳疼痛进行性加重9 d、口角歪斜7 d、耳疱疹1 d，于2018年5月23日入院。9 d前，患者右耳内疼痛，进食时舌部麻木感，7 d前口角歪向左侧；3 d前，右耳呈持续性电击样剧痛，伴眩晕、恶心、入眠困难，无耳鸣、耳聋等。先后在多家医院按面瘫、带状疱疹诊治，口服甲钴胺、维生素B1 、天丹通络胶囊等药物（具体剂量不详），并行3次超短波理疗，症状仍迅速加重。既往史：乙型病毒性肝炎病史21年，口服恩替卡韦抗病毒治疗，近期复查HBV-DNA复制持续阴性。脾切除术后15年，左侧肾癌微创手术切除术后5年，同种异体肾移植术后8个月，术后口服他克莫司胶囊、麦考酚钠肠溶片（剂量不详），醋酸泼尼松10 mg每日1次。家族史无特殊。系统查体：血压158/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），痛苦面容，精神差，发育正常，营养中等。皮肤科情况：右耳及周边皮肤肿胀，右耳郭及外耳道内散发10余个针帽大红色丘疱疹或疱疹（图1a），触痛明显；口角向左歪斜、伸舌左偏，右侧额纹消失、闭目不全（图2）、鼓腮漏气。实验室及辅助检查：胱抑素C 1.49 mg/L（正常值0.54～1.25 mg/L），三酰甘油 2.04 mmol/L（0.34～1.7 mg/L），高密度胆固醇1.89 mmol/L（0.91～1.55 mmol/L），镁0.75 mmol/L（0.8～1.2 mmol/L）；转肽酶103 IU/L（5～54 IU/L），糖化血清蛋白 287 μmol/L（125～240 μmol/L），尿酸450 μmol/L（101～417 μmol/L），β2微球蛋白3.34 mg/L（1.0～3.0 mg/L），高密度胆固醇1.85 mmol/L（0.91～1.55 mmol/L），低密度胆固醇1.75 mmol/L（1.82～3.64 mmol/L）；丙氨酸转氨酶62 IU/L（1～40 IU/L），转肽酶128 IU/L（5～54 IU/L），总胆汁酸58 μmol/L（0～20 μmol/L），亮氨酸转移酶37 IU/L（11～30 IU/L），β2微球蛋白 3.35 mg/L（1～3 mg/L）；乙肝表面抗原＞250 IU/ml（0～0.05 IU/ml），乙肝核心抗体7.73 IU/ml（0～1.0 IU/ml），乙肝e抗体 7.73 IU/ml（1.0～999 IU/ml）；巨细胞抗体G 71.5 U/ml（0～14.0 U/ml），单纯疱疹病毒 抗 体G 25.43 U/ml（0～1.1 U/ml），风疹抗体G 54.15 IU/ml（0～10 IU/ml）；淋巴细胞亚群：CD3绝对值计数 2 094 cells/u（770～2 041 cells/u），CD4绝对值计数 1 274 cells/u（414～1 123cells/u），CD8绝对 值 计 数654 cells/u（238～874cells/u）。右耳内窥镜检查示：外耳郭、外耳道内散发粟粒大丘疹、丘疱疹、水疱，鼓膜完整。入院诊断：①Ramsay-Hunt综合征；②肾移植术后8个月； ③肾性高血压； ④乙型病毒性肝炎。治疗：溴夫定125 mg每日1次口服共10 d；醋酸泼尼松25 mg每日1次口服（3 d后恢复成10 mg每日1次）；甲钴胺注射液0.5 mg每日1次静脉滴注共14 d；喷昔洛韦乳膏外用每日2次；红光照射（功率密度30 mW/cm2）每日1次（共照射5次）。移植科会诊予抗排斥降压等治疗（方案略）。经治疗，患者疼痛迅速减轻，治疗第6天，右耳肿胀消退，舌麻木感消退；第8天舌味觉恢复，耳部皮损全部结痂，部分脱落（图1b）；第10天耳部疼痛及触痛完全消退，口角歪斜及伸舌左偏略有纠正，右面部皱眉闭眼功能有所恢复，开始中医针灸治疗。复查淋巴细胞亚群：CD3绝对值计数2 736 cells/u，CD4绝对值计数 1 663 cells/u，CD8绝对值计数945 cells/u；白细胞 11.57×109/L[（4～10）×109/L]，单核细胞 8.8%（3%～8%）； CH50（补体C3、补体C4及免疫球蛋白）与蛋白电泳正常；尿、粪常规正常，乙肝核酸载量及放免甲功5项均正常。患者共住院14 d，出院后继续针灸治疗2个月。4个月后复查，患者右耳皮肤正常，无疼痛，双侧口角对称，伸舌居中，皱眉、闭目、鼓腮恢复正常（图2b）。随访6个月，肝、肾功指标稳定，HBV-DNA复制阴性，一般情况良好。

图1 Ramsay-Hunt综合征患者耳疱疹治疗前后临床表现

图2 Ramsay-Hunt综合征患者面瘫治疗前后临床表现

讨论

耳带状疱疹是由病毒侵犯面神经及听神经所致，表现为外耳道疱疹及外耳道疼痛。膝状神经节受累同时侵犯面神经的运动和感觉纤维，可出现面瘫、耳痛及外耳道疱疹三联征，称为Ramsay-Hunt综合征（带状疱疹面瘫综合征）[1]。溴夫定是临床用于治疗带状疱疹的新型抗病毒药物，其抗病毒作用具有高度的选择性，仅在病毒感染的细胞中起作用，通过与病毒DNA聚合酶作用，抑制病毒复制。国外多项体外研究证实溴夫定对带状疱疹病毒（VZV）具有强效的抗病毒活性，对临床分离病毒株的IC50值仅为0.003 μmol/L，而阿昔洛韦为0.93 μmol/L，喷昔洛韦为3.6 μmol/L，溴夫定对VZV的抑制作用强于阿昔洛韦200倍和喷昔洛韦1 000倍[2,3]。国内外有研究报道，溴夫定抗水痘-带状疱疹病毒疗效优于阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦[4,5]。既往的口服抗病毒药物作用相对较弱或有肝、肾功能方面的限制，而溴夫定较少依赖肾脏代谢，可用于肾功能不全的患者[6-8]，且不良反应少。2016年欧洲带状疱疹诊疗指南推荐肾功能不全患者口服药物可选溴夫定[6]，对老年患者、肾功能中度或重度不全患者以及肝功能障碍患者，溴夫定的主要药代动力学参数（AUC、Cmax和终末半衰期）与健康志愿者比较没有改变。因此，肝、肾功能不全患者使用溴夫定无需调整剂量，＞65岁老年人亦无需调整剂量。

本例患者既往史复杂，此次病情重且发展迅猛，右耳疼痛及面瘫症状持续性加重。虽然患者肾移植术后口服免疫抑制剂他克莫司胶囊、麦考酚钠肠溶片已8个月，但检测免疫功能T淋巴细胞亚群中的CD3、CD4、CD8指标均在正常值上线，CH50与蛋白电泳正常，达到溴夫定用于免疫功能正常患者的要求。综合患者的病情，获得患者的知情同意后，将溴夫定作为其首选抗病毒药，同时联合小剂量糖皮质激素，有助于后期恢复面部神经功能[9,10]，符合中外带状疱疹诊疗指南[1,6,8]。本例在使用溴夫定治疗后迅速达到并维持了有效浓度，同时适当增加了醋酸泼尼松剂量，以期快速控制症状。在未服用止痛药的情况下，治疗1 d后，患者疼痛明显减轻，2 d天后明显缓解，迅速控制了病情的进展。在监控各项相关指标无不良反应的情况下，溴夫定连续给药共计10 d。经过2次淋巴细胞亚群等免疫指标监测和3次肝、肾功能指标监测，患者在6个月内肝、肾功指标稳定。证实溴夫定对此患者肝、肾功能及免疫功能等未造成影响。目前国内外鲜见报道溴夫定用于移植术后患者，尚未见用于肾移植术后Ramsay-Hunt综合征的报道。脏器移植的患者因长期服用免疫抑制剂，多伴有免疫功能异常和肝、肾功能不全，但临床上也有部分患者免疫功能大致正常。提示，免疫功能的检测可以为免疫功能正常的脏器移植患者使用嗅夫定治疗带状疱疹提供使用依据。