长脉宽Nd:YAG 1064nm激光联合特比萘芬治疗甲母质受累的中重度甲真菌病疗效观察

王 玲，刘 俊，曹月清，景东云，王学军，占 城，马洁浩，李明鑫

甲真菌病（onychomycosis）是皮肤科的常见病，其患病率约占所有甲病的50%和所有皮肤感染的10%[1]。甲真菌病不但影响美观而且破坏指（趾）甲的正常功能，影响日常活动，给患者带来负面心理影响。临床的传统治疗方法包括外用和口服抗真菌药物、手术以及化学拔甲术等。局部外用抗真菌药物难以渗透甲板，疗效差；口服药物虽然可以取得较好的临床及真菌学疗效，但有恶心、皮损、增加肝肾负担等不良反应，且不适用于肝肾功能不全者、老人、2岁以下儿童、孕妇等。目前，越来越多国内外学者的研究表明，长脉宽Nd:YAG 1064nm激光为一种安全且有效的甲真菌病治疗方法[2-6]。然而，对于受累程度比较严重的临床类型如全甲毁损型甲真菌病的临床疗效并不理想[5,6]。针对甲母质受累的中重度甲真菌病，笔者采用长脉宽Nd:YAG 1064nm激光与短疗程口服特比萘芬片联合治疗，取得了较好的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月—2019年4月大连市皮肤病医院皮肤科门诊诊断明确的甲母质受累的中重度甲真菌病患者共60例。入选标准：①年龄≥16岁，男女不限；②具有典型的甲真菌病的临床表现且甲母质受累，甲屑KOH镜检显示菌丝和（或）孢子阳性、真菌培养阳性；③甲真菌病严重度指数（onychomycosis severity index，OSI）评分≥20分；④1个月内未局部外用抗真菌药物，6个月内未系统应用抗真菌药物；⑤肝、肾功能正常；⑥对于符合标准患者充分解读并签署知情同意书，自愿入组并接受随访，遵从患者意愿随时可以退出。剔除标准：①治疗期间内口服和（或）外用其他抗真菌药物者；②自行中断治疗、失访者；③并发其他甲病变者，如银屑病甲、甲扁平苔藓、甲营养不良，及患有各种先天性甲疾病者；④妊娠、哺乳期或近期准备怀孕的女性；⑤发生不良反应而终止治疗者（不计入疗效，但计入不良反应发生率）。

1.2 治疗方法

将患者随机分为观察组与对照组，各组30例。观察组患者接受激光和药物联合治疗。激光采用ML-3045Q型长脉冲治疗仪（武汉奇致激光公司），治疗参数为：波长1064 nm，能量密度15 J/cm2，光斑直径3 mm，脉宽2 ms，脉冲频率1 Hz。激光治疗中将激光束以螺旋状移动对整个靶甲进行照射，激光治疗头距离甲板约5 cm，间歇2 min，如此重复激光照射共3遍。激光治疗每周1次，共治疗12次。初始治疗的同时给予特比萘芬（商品名：倍佳，保定天浩制药有限公司，批准文号：国药准字H19980206），250 mg/d口服，疗程4周。 对照组患者予特比萘芬250 mg/d口服，疗程12周。

1.3 疗效评估

1.3.1 临床疗效评估 采用OSI[7]评分标准，分别于治疗前、治疗结束、疗后12周拍照并记录靶甲受累长度、受累面积、甲板厚薄、有无甲下癣菌瘤或甲下角化过度等情况，计算并比较靶甲OSI。临床疗效评价参考甲真菌病治疗指南（2008版）[8]：痊愈：病甲清除＞90%；显效：病甲清除50%～90%；好转：病甲清除25%～50%；无效：病甲清除＜25%。临床有效率=（痊愈数+显效数）/总病甲数×100%。分别于治疗结束、疗后12周进行临床有效率评价。

1.3.2 真菌学疗效评估 治疗前对每例患者最严重的靶甲、治疗结束和疗后12周对所有靶甲进行真菌镜检和真菌培养。清除：真菌镜检及培养均阴性；未清除：真菌镜检和（或）培养为阳性。真菌学清除率（mycological clearance rate，MCR）=清除数/总病甲数×100%。

1.3.3 安全性评价 治疗及随访期间详细记录患者发生的不良反应、起止时间及程度。

1.4 统计学方法

应用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x¯ ±s），计数资料以频数（百分率）表示。计量资料组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

所有患者均完成治疗与随访。观察组30例，男14例，女16例；平均年龄（47.17±15.53）岁，平均病程（6.4±2.3）年；共计靶甲114个，全部为趾甲；临床类型中浅表白斑型（SWO）4个、全甲毁损型（TDO）110个。对照组30例，男15例，女15例；平均年龄（48.73±12.01）岁，平均病程（6.1±3.2）年；共计靶甲109个，全部为趾甲；临床类型中浅表白斑型（SWO）6个、全甲毁损型（TDO）103个。两组患者在性别、年龄、病程及病情程度上经统计学分析，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前60例患者真菌镜检均阳性。观察组真菌培养阳性25例，其中红色毛癣菌20例、趾（指）间毛癣菌3例、絮状表皮癣菌1例、酵母菌1例；对照组真菌培养阳性23例，其中红色毛癣菌17例、趾（指）间毛癣菌3例、酵母菌2例、犬小孢子菌1例。真菌培养阳性48例中，红色毛癣菌共37例（77.08%）、趾（指）间毛癣菌6例（12.50%）、絮状表皮癣菌1例（2.08%）、犬小孢子菌1例（2.08%）、酵母菌3例（6.25%）。

2.2 临床疗效

观察组和对照组治疗前、治疗结束、疗后12周的OSI评分见表1。经统计学分析，治疗结束、疗后12周与治疗前相比，观察组OSI（t=7.481、12.141，P=0.000、0.000）、对照组OSI（t=11.406、22.797，P=0.000、0.000），差异均有统计学意义。观察组与对照组治疗前、治疗结束、疗后12周相比，OSI（t=1.396、0.648、1.489，P=0.164、0.517、0.138）差异无统计学意义。观察组与对照组两组临床有效率见表2。治疗结束观察组与对照组临床有效率分别为58.77%、65.14%，疗后12周观察组与对照组临床有效率分别为69.30%、76.15%，差异无统计学意义（χ2=0.957、1.315，P=0.328、0.251）。两组患者靶甲临床疗效随访见图1和图2。

表1 两组治疗方案的OSI评分比较（±s，分）

表1 两组治疗方案的OSI评分比较（±s，分）

组 别 靶甲数 治疗前 治疗结束 疗后12周观察组 114 23.86±9.37 14.81±8.89 10.88±6.52对照组 109 25.25±4.61 15.53±7.61 9.68±5.44

表2 两组治疗方案的临床有效率比较 [例(%)]

图1 观察组甲真菌病患者激光联合特比奈芬治疗甲母质受累的前后对比

图2 对照组甲真菌病患者特比奈芬治疗甲母质受累的前后对比

2.3 真菌学疗效

治疗结束时观察组与对照组真菌学清除率差异无统计学意义（χ2=2.266，P=0.132）。疗后12周观察组与对照组真菌学清除率差异有统计学意义（χ2=5.347，P=0.021），见表3。

表3 两组治疗方案的真菌学清除率比较 [例(%)]

2.4 不良反应与安全性

观察组激光治疗过程中所有患者均感受到轻度的灼热痛，中断治疗后即刻消失，并可继续耐受至治疗结束，无1例患者因为疼痛退出观察。未出现甲下出血、甲板缺损等其他不良反应。有1例患者于治疗第4周出现味觉障碍，不影响后续治疗。对照组有2例患者于治疗初期出现恶心、胃部不适，可耐受，随着时间推移，胃肠道症状逐渐消失。

3 讨论

甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌（简称其他霉菌）侵犯甲板和（或）甲床所致的病变。我国各地综合的病原学调查中显示皮肤癣菌占65%～70%，酵母菌占10%～30%，其他霉菌所致感染占3%～12%，红色毛癣菌、趾（指）间毛癣菌、絮状表皮癣菌仍是国内外大部分地区最常见的引起甲真菌病的3种皮肤癣菌[1]。本研究开始时患者真菌培养结果示，皮肤癣菌45例（93.75%），其中红色毛癣菌37例（77.08%），本次入组患者以红色毛癣菌感染为主。

甲真菌病的治疗方法有药物治疗和物理治疗。药物治疗包括局部外用和系统口服抗真菌药。口服抗真菌药物疗效佳，是目前最有效的治疗方法[9]。特比萘芬具有广谱抗真菌作用，对皮肤癣菌的最小抑菌浓度（MIC）值与最小杀菌浓度（MFC）值相当，是一种杀真菌药物。对酵母菌多呈抑菌作用，对于近平滑念珠菌则呈杀菌效应。虽然口服特比萘芬抗真菌疗效佳，但疗程较长，一定程度上影响了患者的依从性，不良反应发生率近10%[1]，且长期口服药物治疗对于孕妇、儿童、老年人、免疫抑制以及系统性疾病的患者具有局限性。物理治疗可以避免药物治疗带来的一系列不良反应，适用人群更广泛[10]。美国食品与药品监督管理局已经批准了包括长脉宽Nd:YAG 1064nm等激光设备用于治疗甲真菌病[11]。有研究表明，长脉宽Nd:YAG 1064nm激光为一种安全且有效的甲真菌病物理治疗方法，但对于受累程度较重的甲真菌病的临床疗效并不理想。

对真菌感染累积到甲母质的甲真菌病，无论局部外用药物或是激光治疗，抗真菌作用均无法达到甲母质部位，即使局部外用药物或是激光治疗能够杀灭病甲甲板所有致病真菌，但由于甲母质持续呈带菌状态，生长出的指（趾）甲仍然为病甲。所以，甲真菌病在甲板受累面积较大（＞50%）、甲母质受累或单一治疗失败时应考虑联合治疗[1]。联合治疗包括口服药物联合局部外用药物治疗，口服药物和（或）外用药物联合非药物治疗。本研究采用长脉宽Nd:YAG 1064nm激光联合短疗程口服特比萘芬治疗甲母质受累的中重度甲真菌病。特比萘芬在开始治疗的第1周内即可分布到甲板，治疗后4周即可杀灭大部分患者甲母质内的真菌，肉眼可见趾甲近端新生出正常趾甲。本研究选择4周短疗程口服特比萘芬联合激光治疗，一方面既可以杀灭甲母质感染的真菌，为激光治疗的临床疗效作保障，另一方面缩短服药疗程，以减少不良反应发生的可能性。激光具有高靶向性、高能量的特点，能使病甲局部接受较高密度的能量，并能够对真菌有一定的抑制作用。临床有研究表明，增加激光治疗的疗程，可以提高临床治疗有效率[5,12,13]。由于本研究入组的均为累积甲母质的中重度甲真菌病患者，为了提高临床疗效，长脉宽Nd:YAG 1064nm激光治疗的疗程选择为12周。

本文研究结果显示，①经统计学分析，观察组与对照组治疗结束、疗后12周与治疗前组内比较，OSI差异均有统计学意义，表明两组治疗方法均取得了较好的治疗效果。②两组治疗前、治疗结束、疗后12周组间比较，OSI差异无统计学意义；治疗结束、疗后12周两组临床有效率差异无统计学意义，表明针对甲母质受累的中重度甲真菌病，应用长脉宽Nd:YAG 1064nm激光与短疗程口服特比萘芬联合治疗与单一特比萘芬口服治疗，两种方法治疗疗效相当，没有明显差异。③治疗结束时两组真菌学清除率差异无统计学意义，疗后12周差异有统计学意义，考虑与对照组足疗程药物治疗的后续效应有关，特比奈芬口服12周后药物在甲板可继续存留6～9个月。许阳等[14]应用长脉宽Nd:YAG激光和口服特比奈芬联合疗法与单一治疗甲真菌病进行临床疗效比较，治疗8周、12周、16周及24周后联合治疗组的临床有效率均明显高于两个单一治疗组。同为长脉宽Nd:YAG激光与口服特比奈芬联合治疗甲真菌病，但研究结果存在较大差异，分析原因可能为：①疗程差异：本研究观察组激光治疗12周、口服特比奈芬4周，对照组口服特比奈芬12周；许阳等研究的3个组疗程均为24周，明显长于本研究。本观察组特比奈芬只服用4周，临床疗效会相对低于全程联合治疗的疗效。②设备差异：激光设备不同、参数选择不同，也可造成临床疗效的差异。张蕊娜等[6]在应用不同激光设备、相同治疗方案进行有效率比较时发现，部分治疗次数在激光治疗仪组间比较，差异具有统计学意义。③入组患者标准差异：本研究将甲母质受累，OSI评分≥20分作为入组条件，入组患者病情更为严重。④患者因素差异：患者年龄、病甲位置、甲生长速度、末梢循环情况、营养健康状况等差异均可造成临床疗效差异。杨烨玫等[4]研究显示，＜60岁患者的临床有效率和真菌学治愈率均优于≥60岁者。第2～4趾甲亚组的临床有效率优于第1、第5趾甲亚组，差异有统计学意义。⑤真菌感染的菌种差异：禚风麟等[15]研究显示，高能量、多治疗在同组治疗方案中不同的患者临床有效率及真菌学有效率仍存在差别，可能是与不同患者感染的红色毛癣菌表型不同有关。⑥医师因素差异：医师操作方式不同，亦可造成临床疗效差异。

本研究出现的不良反应，观察组激光治疗过程中所有患者均可以感受到轻度的灼热痛，中断治疗后即刻消失，无因疼痛退出观察的患者。未出现甲下出血、甲板缺损等其他不良反应。有1例患者出现味觉障碍。对照组有2例胃肠道症状。以上均非严重不良反应。观察组有1例味觉障碍，为特比奈芬的药物不良反应。所以，即使短疗程口服药物治疗，也要密切监测药物不良反应。

本文研究显示，对于患者主观排斥或由于其他原因不能足疗程口服药物治疗的中重度甲真菌病患者，尤其是甲母质受累者，长脉宽Nd:YAG 1064nm激光与短疗程口服特比萘芬联合治疗将会是个更好的选择。