美国甲真菌病继续教育课程解读

宁 宇，吴建华

甲真菌病是真菌感染指（趾）甲形成的甲病，是临床最常见的甲病，可导致甲局部疼痛、感觉异常、甚至影响日常社交活动。2019年《美国皮肤病学会杂志》发表继续医学教育系列文章《甲真菌病临床概述与诊断》[1]和《甲真菌病治疗与预防复发》[2]综述了甲真菌病的临床特征、诊断和治疗及其进展。目前我国最新的指南是由甲真菌病指南专家工作组制定的《中国甲真菌病诊疗指南（2015年版）》[3]，为皮肤科医师诊治甲真菌病提供了重要的规范和指导。本文对比中美两国在甲真菌病诊断、治疗及预防复发方面的异同，并简要解读，以期为我国皮肤科医生的临床实践提供参考。

1 诊断

1.1 临床表现

1.1.1 病史 甲板逐渐进展的变色、剥离、变脆或增厚。常并发足癣、足部多汗症。可有局部疼痛、穿鞋困难等生活质量问题。临床医师需详细询问患者有关甲的病史和药物史，以便选择更好的治疗方法。

1.1.2 体格检查 所有20个甲均要检查，且要提前去除影响观察的甲油。甲真菌病最常累及趾甲，有1个或以上指甲受累而不伴趾甲受累时需考虑创伤或免疫受损病史。典型表现包括甲床过度角化及其引起的不同程度的甲剥离，常见甲板变白或变黄及甲下碎屑。长期或严重患者可见甲板广泛增厚、碎裂、隆起、嵌甲、部分或整个甲缺失。皮肤癣菌瘤是指甲板上的白/黄色或橙/棕色纵向条纹，是甲真菌病的特异表现。双间柱顶孢、黑曲霉及其变种可引起甲板内棕黑色色素沉着，而红色毛癣菌可引起远端宽、近端窄的甲板内色素沉着。任何黑甲都应行组织病理学检查以排除甲下黑素瘤。对于患甲毁损严重或抗真菌治疗效果不理想的患者，即使有真菌感染的实验室证据，仍需积极行组织病理学检查。

1.1.3 皮肤镜 皮肤镜是有效的非侵入性检查，有助于鉴别甲真菌病、创伤和恶性黑素瘤。甲真菌病的最常见模式是甲剥离区域近端的流苏状边缘。另一典型模式是极光样溶蚀区及不同颜色的纵纹。真菌性黑甲可表现为近端圆形、远端锥形的条带。其他表现包括黄色或多色的模式、同向或反向三角模式、甲下角化过度、白色或黄色条纹和甲板碎屑。

1.2 临床分型

甲真菌病可根据真菌入侵模式分型。①远端侧位 甲 下 型（distal lateral subungual onychomycosis，DLSO）：最常见，其特征为伴有甲下角化过度的远端甲剥离、甲板增厚，呈黄或棕色改变。在指甲可表现为轻度角化过度而伴有明显甲剥离。②浅表白斑型（superficial white onychomycosis，SWO）：病原真菌侵犯甲板背侧，类似易于刮掉的浅表白斑。多见于免疫受损特别是人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。③近端甲下型（proximal subungual onychomycosis，PSO）：真菌从近端甲板腹侧侵入之后向远端蔓延。有弥漫性斑块或横纹模式。免疫受损的患者可能进展较快。④甲板内型（endonyx onychomycosis，EO）：真菌侵犯甲板而不累及甲床，多由苏丹毛癣菌或紫色毛癣菌所致，而其他类型甲真菌病的致病菌多为红色毛癣菌。特征性表现是甲劈裂和乳状斑。⑤混合型（mixed pattern onychomycosis，MPO）：在同一甲板出现＞1种的甲真菌病的类型。最常见为近端甲下型或远端侧位甲下型并发浅表白斑型甲真菌病。⑥全甲毁损型（total dystrophic onychomycosis，TDO）：甲真菌病的终末阶段，表现为甲板严重毁损。⑦继发性甲真菌病(secondary onychomycosis)：甲银屑病和甲创伤等其他非真菌性甲病继发真菌感染。临床上兼具甲真菌病及原发性甲病的表现。

1.3 诊断试验

确诊依赖于真菌学检查。取材位置取决于临床表现：对远端侧位甲下型甲真菌病，要去除剥离的甲板，在受累区域的最近段取材；对于近端甲下型甲真菌病，须取病甲下方的甲屑；对于浅表白斑型甲真菌病，可从病甲背侧刮取甲屑。

1.3.1 氢氧化钾涂片 滴加氢氧化钾（KOH）溶解角质形成细胞后用光学显微镜查找真菌成分。该方法优点是在实验室数分钟即可完成，缺点是敏感性低、不能确定真菌活力且技术要求较高，对非皮肤癣菌霉菌（non-dermatophyte moulds，NDMs）的检测敏感性差。重复3次检查可使灵敏度提高两倍。墨汁或荧光染色可使真菌成分易于观察。

1.3.2 真菌培养 真菌培养是目前惟一能够明确鉴定菌种及其活性的技术，是诊断甲真菌病的金标准。用70%异丙醇和肥皂及水彻底清洁患甲后足量取材，在25℃～30℃培养1个月。需要2种培养基：含有放线菌酮的琼脂培养基抑制非皮肤癣菌并促进皮肤癣菌的生长，不含放线菌酮的琼脂培养基培养非皮肤癣菌。添加氯霉素和庆大霉素可以减少细菌污染。该技术的局限性是所需时间长（数周）和假阴性率较高。

1.3.3 组织病理学 甲的组织病理学是一种简单、灵敏且相对快速的诊断方法。比氢氧化钾涂片和真菌培养敏感性高。过碘酸-雪夫（PAS）或嗜银（GMS）染色可突出真菌成分，它们的敏感性相似，优于苏木精-伊红染色（HE）染色。其他染色包括黑素染色（Fontana-Masson)、免疫荧光和迈尔黏蛋白胭脂红染色（Mayer mucicarmine）。组织病理学可以鉴别菌丝、假菌丝、孢子和酵母，但不能鉴定种属和活力。

1.3.4 聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）PCR是使用特定的引物识别皮肤癣菌、非皮肤癣菌和念珠菌。还可以与酶联免疫吸附实验结合。微阵列、限制性片段长度多态性和PCR末端限制性片段长度多态性可用于检测由多种病原引起的甲真菌病。通常需要数小时到48 h。实时PCR有助于判断病原体的活性。商业PCR试剂盒已广泛应用。

1.3.5 策略 对疑似甲真菌病的患者，建议首先用KOH涂片。如果阳性，则行真菌培养或PCR鉴定菌种。如果为阴性，可以重复实验以提高敏感性或者行PAS或PCR检查。如果PAS或PCR检查结果为阳性，则进行真菌培养。如果结果不一致（如PCR是阳性而培养阴性）或者有念珠菌或NDMs的证据，则应该重复取材重复以上两种检查。

1.3.6 未来发展方向 正在研究中的技术包括共聚焦显微镜、光学相干断层扫描、红外热成像、流式细胞术、免疫层析法和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱。

2 治疗

2.1 概述

甲真菌病的治疗目标是完全治愈，包括真菌学治愈（消除感染的真菌）和临床治愈（恢复甲的正常外观）。治疗和恢复过程需要一些时间，指甲每月生长2～3 mm，而趾甲每月生长1～2 mm。有些情况可能无法治愈，例如某些严重的甲真菌病、继发性指甲疾病、免疫受损状态或甲床或（和）甲母质不可逆创伤史。如表1所示，患者特征、并发症、甲外观和致病真菌种属影响对治疗的反应和预后。老年人因甲生长缓慢、血液循环不良以及NDMs和混合感染更多见而治愈率较低。糖尿病对完全治愈率影响有限，但治疗周期长，复发率高。因此，甲真菌病的治疗必须根据患甲受累程度、感染的菌种、并发症、正在服用的其他药物、费用和偏好等制定个体化方案。

2.2 口服治疗

口服药物效率高、成本低，被广泛用于治疗甲真菌病。目前临床实践中广泛使用的一线药物为特比萘芬和伊曲康唑，氟康唑已经较少使用。口服治疗的适应证见表2。

表1 甲真菌病治疗预后不良的相关因素

表2 甲真菌病的口服及局部治疗适应证

2.2.1 特比萘芬 丙烯胺类抗真菌药物，可抑制角鲨烯环氧酶，抗皮肤癣菌活性强，对NDMs和念珠菌属有一定的活性。特比萘芬250 mg，每日1次口服，服药4周停药4周，2个周期，是效果最佳的间歇方案，其真菌治愈率和完全治愈率与我国指南推荐的特比萘芬250 mg，每日1次，连用12周的连续方案相当（表3）。

表3 甲真菌病的口服药物

最常见的不良反应是头痛、胃肠道症状和皮损，很少需要停药，进食不影响其吸收。被美国食品药品监督管理局（FDA）归为妊娠B类，并可排泄至母乳中。孕妇和哺乳期妇女慎用。肝功能不全或肾功能不全患者特比萘芬的清除率降低，建议在开始特比萘芬治疗前及治疗期间监测血清丙氨酸氨基转移酶（alaine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）。

2.2.2 伊曲康唑 三唑类抗真菌药物，可抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶，比特比萘芬更广谱，对皮肤癣菌、NDMs和念珠菌均有效。成年患者给药方案为趾甲200 mg，每日1次，持续12周；指甲2个疗程冲击治疗，200 mg，每日2次，持续1周，间隔3周（表3）。而我国2015年版指南推荐趾甲或指甲真菌病均予以冲击治疗，200 mg，每日2次，持续1周，停药3周为1疗程，趾甲3～4个疗程；指甲为2～3个疗程[3]。两国推荐的儿童患者给药方案相同，均为冲击疗法（表3）。

最常见的不良反应是头痛、上呼吸道感染、腹泻、腹部疼痛、三酰甘油血症和ALT及AST升高。餐时服用其生物利用度最高，而胃酸过多时则较低。伊曲康唑作为细胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）的有效抑制剂具有许多重要的药物相互作用（表4）。伊曲康唑被列为妊娠C类药物，且可被排泄到乳汁中，应在计划怀孕前2个月避免使用，孕妇及哺乳期妇女禁用。

表4 与甲真菌病系统治疗药物相关的药物相互作用

2.2.3 强化治疗 指在常规抗真菌疗程后使用的巩固治疗。在抗真菌治疗开始后6～9个月给予额外4周的特比萘芬或伊曲康唑。可用于促进某些特殊甲真菌病患者的痊愈，如甲生长缓慢、甲板厚度＞2 mm、邻甲受累、甲板受累表面积＞75%、甲母质受累或免疫受损。我国指南未提及该强化治疗，但笔者认为值得借鉴，有助于提高疗效和降低复发率。

2.3 局部治疗

由于系统不良反应和药物相互作用的风险较低且不需要监测肝功能，局部治疗更易被接受。推荐的用法见表5。我国指南推荐了阿莫罗芬和环吡酮胺两种外用药。10%艾氟康唑溶液和5% tavaborole溶液尚未在我国上市。

表5 甲真菌病的局部用药

2.3.1 8%环吡酮甲油 环吡酮，一种羟基吡啶酮，螯合三价阳离子，可抑制金属依赖酶。广谱抗菌，覆盖皮肤癣菌、念珠菌、某些NDMs、革兰阳性菌和阴性菌。建议每周进行1次修剪和每月1次清创。该药被FDA归类为妊娠B类药物，尚不清楚是否通过母乳排泄，因此孕妇和哺乳期妇女应推迟治疗。不良反应包括烧伤、甲周红斑和局部反应。

2.3.2 艾氟康唑 三唑类抗真菌药物，可抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶，对皮肤癣菌、NDMs和念珠菌均有活性。该药被归为妊娠C类药物，且在反复皮下注射的大鼠乳汁中被发现，因此孕妇及哺乳期女性应避免使用。不良反应包括局部反应和嵌甲。

2.3.3 5% tavaborole溶 液 Tavaborole是 一 种 苯 并恶唑，通过氨酰t-RNA合成酶抑制真菌蛋白质合成。对皮肤真菌、NDMs和酵母具有广谱抗真菌活性。为妊娠C类药物，孕妇和哺乳期妇女慎用。不良反应局限，常见角质剥脱、红斑和皮炎。

2.4 儿童甲真菌病的治疗

口服特比萘芬、伊曲康唑是目前治疗儿童甲真菌病的一线药物（表3）。我国指南中特比萘芬的儿童用法仅推荐了连续疗法。伊曲康唑的儿童用法在两国没有差异，均推荐冲击疗法。在局部治疗方面推荐5%阿莫罗芬搽剂外用和1%联苯苄唑乳膏联合40%尿素软膏封包2种疗法。儿童的甲薄且生长较快，易于穿透，理论上更利于局部药物渗透。临床实践中，局部药物通常用于符合适应证的儿童（表2）。因为局部治疗需要长时间坚持（趾甲需要48周），必须权衡患者的年龄和成熟程度。

2.5 激光疗法

激光的治疗目标是改善病甲外观，而非治愈。短、长脉冲和Q开关Nd:YAG激光器、近红外和双波长二极管激光器、CO2点阵激光器已被用于治疗甲真菌病。因其真菌治愈率较低、所需治疗次数多且时间长（可长达19个月），以及治疗过程中的疼痛等问题，目前不作为一线治疗。

2.6 研究中的疗法

光动力疗法和等离子疗法仍需要大规模的随机试验来确定其疗效和实用性。泊沙康唑是一种广谱唑类抗真菌药，泊沙康唑200 mg，每日1次口服，24周的完全治愈率为54.1%，而特比萘芬250 mg，每日1次口服，12周的完全治愈率为37%，两者相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。VT-1161是一种四唑抗真菌药，对红色毛癣菌和须癣毛癣菌具有体外抗真菌活性，与靶向CYP51相关的潜在药物相互作用有限。ME1111是一种局部抗真菌剂，可抑制红色毛癣菌和须癣毛癣菌中的琥珀酸脱氢酶。离子电渗疗法、超声波扫描和激光等方法可以优化药物输送。甲板钻孔可在甲板上产生微小隧道，可增强局部药物的递送和疗效。

2.7 联合疗法

对于难治性的甲真菌病患者，我国指南推荐了联合疗法，包括口服药物和局部外用药物的联合，药物治疗与非药物治疗的联合。与单一口服药物治疗相比，联合治疗在提高疗效与降低复发率方面有一定优势，但具体方式仍有待研究。

3 预防再发

甲真菌病经治疗后，再发（复发或再感染）的比例为20%～25%。使用局部抗真菌药预防，可显著降低再发率。再发的风险因素和预防策略见表6。

表6 再发风险因素及预防策略

4 结语

准确的诊断是合理治疗的前提，中美两国均强调避免诊断不明时盲目口服用药。我国指南基于国情还强调了在基层推广真菌镜检和培养。临床医师应结合患者具体情况个体化制定诊断策略。治疗的规范性同样重要，特比萘芬间歇治疗和伊曲康唑在成年患者趾甲的连续治疗不同于我国指南推荐的方案，为治疗甲真菌病提供了更多的选择。对于难治甲真菌病患者，强化治疗和联合治疗均是行之有效的治疗策略，临床医师可在临床实践中加以体会，并积累使用经验和数据。不断出现的诊断方式和治疗药物有望更好的服务临床，使患者得到更加合适的治疗。