重组人血管内皮抑制素联合SP方案治疗晚期胃癌的效果及对患者血清CA199、CA724和CEA水平的影响

刘人杰

【摘要】 目的：探討重组人血管内皮抑制素（rh-Endo）联合SP方案治疗晚期胃癌的效果及对患者血清CA199、CA724和CEA水平的影响。方法：选取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组43例。对照组给予SP方案治疗，观察组在对照组加用rh-Endo治疗，比较两组近期疗效，不良反应，血清CA199、CA724和CEA水平及复发转移与生存情况。结果：观察组ORR（53.49%）、DCR（79.07%）分别高于对照组的ORR（30.23%）、DCR（58.14%）（P<0.05）;两组口腔黏膜炎、乏力、消化道反应、白细胞减少、神经毒性、心电图异常、肝肾功能异常等发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组血清CA199、CA724和CEA水平均低于对照组（P<0.05）;观察组随访12～24个月复发或远处转移率低于对照组，无病生存率、总生存率均高于对照组（P<0.05）。结论：rh-Endo联合SP方案治疗晚期胃癌的近远期效果确切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，减少肿瘤负荷，延长生存期。

【关键词】 重组人血管内皮抑制素 SP方案 胃癌 晚期 CA199 CA724 CEA

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin （rh-Endo） combined with SP regimen in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the serum CA199， CA724 and CEA levels of patients. Method： A total of 86 patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from February 2019 to February 2020 were selected and divided into two groups by random number table， 43 cases in each group. The control group was treated with SP regimen， and the observation group was treated with rh-Endo on the basis of the control group. The short-term efficacy， adverse reactions， serum CA199， CA724 and CEA levels， recurrence， metastasis and survivals of two groups were compared. Result： The ORR （53.49%） and DCR （79.07%） of the observation group were higher than ORR （30.23%） and DCR （58.14%） of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidences of oral mucositis， fatigue， gastrointestinal reaction， leukopenia， neurotoxicity， abnormal electrocardiogram， abnormal liver and kidney function between two groups （P>0.05）. After treatment， the serum CA199， CA724 and CEA levels of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. Follow-up for 12-24 months， the recurrence or distant metastasis rate of the observation group was lower than that of the control group， and the disease-free survival rate and overall survival rate were higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： rh-Endo combined with SP regimen has a definite short-term and long-term curative effect in the treatment of advanced gastric cancer， it can reduce serum CA199， CA724 and CEA levels， reduce tumor burden， and prolong survival.

[Key words] rh-Endo SP regimen Gastric cancer Advanced CA199 CA724 CEA

First-authors address： Jiamusi Tuberculosis Prevention and Control Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.007

有报告显示，2018年我国胃癌发病率（10.60%）、死亡率（13.60%）分别居癌症发病和死亡的第3位和第2位[1]。另有数据显示，确诊时约70%者已为晚期，丧失手术机会，5年生存率仅5%～10%[2]。替吉奥（S-1）+顺铂，即SP方案是晚期胃癌的标准化疗方案之一，但因肿瘤存在耐药性，单纯的化疗效果欠佳[3]。重组人血管内皮抑制素（rh-Endo）可特异性抑制血管内皮细胞增殖，阻断肿瘤新生血管生成，诱导其凋亡[4]。糖链抗原199（CA199）、癌抗原724（CA724）与癌胚抗原（CEA）等肿瘤标志物水平与晚期胃癌的肿瘤负荷、转移相关，可用于辅助评估治疗效果及预后[5]。本文探讨rh-Endo联合SP方案治疗晚期胃癌的效果及对患者血清CA199、CA724和CEA水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者作为研究对象。（1）纳入标准：①经病理组织学确诊，且诊断符合《胃癌诊疗规范（2018年版）》标准[6];②TNM分期为ⅢB～Ⅳ期;③初诊，卡氏评分>60分，且预计生存时间≥3个月;④入组前6周内左室射血分数≥50%。（2）排除标准：①已全身广泛转移;②有全身衰竭症状;③严重肝肾功能障碍。采用随机数字表法分为两组，每组43例。患者知情本研究并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予SP方案治疗：顺铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，批准文号：国药准字H53021741，规格：6 mL︰30 mg）60 mg/m2，静脉滴注，第1天。S-1（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100150，规格：20 mg）剂量视患者体表面积（BSA）决定，BSA<1.25 m2，80 mg/d;1.25 m2≤BSA<1.50 m2，100 mg/d;BSA≥1.50 m2，120 mg/d，分早晚两次餐后口服，第1～14天。观察组在对照组基础上加用rh-Endo（生产厂家：山东先声生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20050088，规格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支），15 mg/d，静脉滴注，第1～14天。两组均以21 d为一个治疗周期，均连续治疗4个周期。

1.3 观察指标与判定标准 （1）近期疗效评定：治疗4个周期后，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1[7]评估，完全缓解（CR）为肿瘤完全消失维持≥4周;部分缓解（PR）为肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小≥50%维持≥4周;疾病稳定（SD）为病变两径乘积有缩小但未达PR或有增加未达PD;疾病进展（PD）为病变两径乘积增加≥25%。客观有效率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。（2）不良反应记录：化疗期间，记录口腔黏膜炎、乏力、消化道反应、白细胞减少、神经毒性、心电图异常、肝肾功能异常等发生情况。（3）血清CA199、CA724和CEA水平测定：治疗前后分别抽取空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取血清，采用TC9080型全自动生化分析仪（江西特康科技有限公司，赣械注准20162400044），以化学发光法（试剂盒购于北京健安生物科技有限公司，国械注准20203400111）检测。（4）生存情况随访：每2周电话随访一次，每3个月门诊复查CT一次，随访12～24个月，记录无病生存、总生存率，其中无病生存为随访期间未发生肿瘤恶化、死亡。总生存为随访期间未死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组一般资料比较 观察组，男27例，女16例;年龄39～72岁，平均（67.47±5.41）岁;TNM分期：ⅢB期18例，Ⅳ期25例;分化程度：中高分化26例，低分化17例;Lauren分型：肠型24例，弥漫型14例，混合型5例。对照组，男28例，女15例;年龄39～71岁，平均（67.53±5.43）岁;TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期24例;分化程度：中高分化25例，低分化18例;Lauren分型：肠型25例，弥漫型13例，混合型5例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 观察组ORR、DCR均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组不良反应情况比较 两组口腔黏膜炎、乏力、消化道反应、白细胞减少、神经毒性、心电图异常、肝肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后血清CA199、CA724和CEA水平比较 治疗前，两组血清CA199、CA724和CEA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清CA199、CA724和CEA水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5 两组随访12～24个月复发转移和生存情况比较 观察组复发或远处转移率低于对照组，无病生存率、总生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

胃癌为常见的恶性肿瘤，发病与身体质量指数（BMI）、高密度脂蛋白、饮食不规律、上消化道疾病史、肿瘤家族史及慢性感染等相关[8-11]。早期胃癌常无特异的症状，在病情进展下可出现类似胃炎、溃疡病的症状，确诊时大多已晚期[12]。SP方案化疗为不可根治的晚期胃癌的基础治疗手段之一，其中顺铂具有细胞毒性，可抑制肿瘤细胞DNA合成，并可损伤其细胞膜结构，促进其凋亡;S-1为氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，可维持较高的血药浓度，提高抗癌活性[13]。SP方案化疗可一定程度上延长生存期，但单纯化疗的5年生存率不高，而癌细胞出现增殖、转移为化疗失败的重要原因。

已有大量研究证实，实体瘤存活、生长有赖于血管生成，及其通过灌注形式为肿瘤细胞提供的营养供给，故而认为新生血管为肿瘤增殖、转移的基础，而抗肿瘤血管新生则能够限制癌细胞的生长、转移[14-15]。rh-Endo为重组人血管内皮抑制剂，可特异性地作用于新生血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，同时，rh-Endo能够抑制血管内皮生长因子的表达，拮抗内皮细胞产生蛋白水解酶，有效抑制肿瘤新生血管，间接导致肿瘤休眠或退缩[16]。本研究中，观察组ORR（53.49%）、DCR（79.07%）均高于对照组的ORR（30.23%）、DCR（58.14%），差异均有统计学意义（P<0.05）;两组口腔黏膜炎、乏力、消化道反应、白细胞减少、神经毒性、心电图异常、肝肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），与杨景茹等[17]的研究结果一致，均提示相较于单纯SP方案治疗，rh-Endo联合SP方案的近期疗效更优，且并未增加毒性，患者耐受性较好。分析原因是：rh-Endo可调节肿瘤细胞内血流，减小肿瘤细胞间质的压力，其有助于促进SP化疗方案药物均匀渗透于肿瘤内部，更有效地杀灭肿瘤细胞，协同增强抗肿瘤效应。

CA199、CA724和CEA等为肿瘤标志物，属于肿瘤相关抗原，与肿瘤负荷、转移相关，可用于辅助评估隐性或亚临床期转移灶[18]。钟兰等[19]的研究证实，肿瘤大小≥5 cm2，TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清CA199、CA724和CEA水平均高于肿瘤大小<5 cm2的TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期者。张蕾等[20]的研究发现，血清CA199、CA724和CEA水平与胃癌患者淋巴结转移、胃壁浸润深度有关，有淋巴结转移、浸润越深，CA199、CA724和CEA水平越高。本研究中，治疗后，观察组血清CA199、CA724和CEA水平均低于对照组（P<0.05）。分析原因：rh-Endo联合SP方案协同抗肿瘤效应更理想，可进一步减少肿瘤负荷，减弱肿瘤细胞的迁移、侵袭能力，因此血清CA199、CA724和CEA水平下降更显著。本研究观察组随访12～24个月复发或远处转移率低于对照组，无病生存率、总生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示rh-Endo联合SP方案可延长晚期胃癌患者生存期。

综上所述，rh-Endo联合SP方案治疗晚期胃癌的近远效果确切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，减少肿瘤负荷，延长生存期。

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（收稿日期：2021-05-26） （本文编辑：程旭然）