脑利钠肽预防造影剂肾病疗效的meta分析

巴文强，李艳，陈力群，邓中华，李梦媛（.吉安市中心人民医院药剂科，江西 吉安 4000；.吉安市第三人民医院精神科，江西 吉安 4000；.南京医科大学第二附属医院药学部，南京 00）

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指通过动脉或者静脉给予造影剂后造成的急性肾损伤，其定义和诊断标准尚有争议，目前较常用的标准是使用造影剂后48～72 h 内血清肌酐（SCr）升高至少25%或44.2 μmol·L－1（0.5 mg·dL－1），并排除其他原因导致的肾功能障碍[1]。近年来，随着介入技术及医学影像学的发展，造影剂的临床使用不断增加，CIN 的发生率也不断提高（1%～30%），其与患者的年龄、基础疾病（如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、心力衰竭等）及所使用的造影剂等因素相关[2]，大多数患者发生CIN 后其急性肾损伤在10 d 内可自行恢复，但任其发展会延长患者住院时间及提高医疗费用，增加肾脏及心血管事件的发生率，增加长期病死率[3]。因此，如何预防CIN 是临床医师当前待解决的问题。预防CIN 常用的方法包括传统水化治疗[4]，碳酸氢钠[5]、N-乙酰半胱氨酸[6]、曲美他嗪[7]及他汀类药物[8]治疗等。其中，围手术期充分水化是目前预防CIN 最有效的方法[9]。有研究表明，与水化治疗相比，脑利钠肽（BNP）或重组人脑利钠肽（rhBNP）更能降低CIN 的发生率[10-11]。但已有研究样本量较小，本文综合已有研究进行meta 分析，扩大样本量，提升统计功效和效应把握度，明确rhBNP 预防CIN的疗效，为临床决策提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）数据库，收集BNP 或rhBNP 预防CIN 的随机对照试验（RCT），检索时限从建库至2020年7月。此外，手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。采取主题词联合自由词的方式进行检索。中文检索词包括：重组人脑利钠肽（rhBNP）、脑利钠肽（BNP）、奈西立肽、造影剂肾病、造影剂肾损伤、对比剂肾病、对比剂肾损伤；英文检索词包括：brain natriuretic peptide、natriuretic peptides、the recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、rhBNP、BNP、contrast induced nephropathy、contrastinduced nephropathy、contrast induced acute kidney injury、CIN、CI-AKI。以CNKI 为例，具体检索策略见表1。

表1 CNKI 检索策略Tab 1 Search strategy in CNKI

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ① 纳入的研究为RCT；② 干预措施为试验组接受BNP/rhBNP 预防CIN 的发生，对照组未给予BNP/rhBNP 预防；③ 患者年龄、病程、基础肾功能不限；④ 数据完整、能够提取；⑤ 结局指标包括CIN 发生率，造影前后SCr、胱抑素C（cystatin C）、估算的肾小球滤过率（eGFR，依据MDRD 公式计算）变化和主要不良心血管事件（MACEs）。

1.2.2 排除标准 ① 重复研究的文献；② 干预措施不符的文献；③ 内容与本研究无关的文献；④ 体外或动物实验。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究员独立对检索到的文献根据纳入与排除标准进行筛选，依据事先设计好的Excel表进行资料提取并交叉核对，如遇分歧可讨论或由第3 位研究者协助解决。资料提取内容包括：作者、发表年份、研究对象特征、研究设计、样本量及结局指标等。

1.4 纳入文献的偏倚风险评价

采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具[12]对纳入的文献进行评价。评价标准包括随机序列的产生方法、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、结局评估盲法、选择性报告结局、数据的完整性和其他偏倚来源7 个方面。

1.5 统计分析

使用Stata 16.0 软件进行meta 分析，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）作为主要合并统计量，二分类变量采用对数比值比（log odd ratio，logOR）作为主要合并统计量，两者均计算95% 可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验采用Q检验，同时结合I2定量判断异质性大小。若无异质性（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效应模型；若存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过数据库及其他途径初检文献323 篇，阅读题目、摘要并进一步阅读全文，排除不符合标准的研究，最终纳入12 项RCTs[13-24]，共2714 例受试者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果

纳入文献的基本特征见表2，其中仅有1 项研究[13]试验组接受BNP 治疗，其余研究[14-24]试验组均接受rhBNP 治疗，所有患者均为接受冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）/经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。偏倚风险评价结果见图2。

表2 纳入文献的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included studies

续表2

2.3 meta 分析结果

2.3.1 CIN发生率共有12项RCTs[13-24]比 较 了rhBNP 组和对照组的CIN 发生率，包括2714 例受试者。固定效应模型meta 分析结果显示：rhBNP组CIN 发生率显著低于对照组[logOR＝－1.02，95%CI（－1.28，－0.76），P＜0.001]，见图3。

2.3.2 术后24 h、48 h 及72 h SCr 的变化 共有8 项RCTs[14-20，22]报道了24 h SCr，包括2310 例受试者；10 项RCTs[13-20，22-23]报 道 了48 h SCr，包 括2526 例受试者；8 项RCTs[15-19，21-22，24]报道了72 h SCr，包括1765 例受试者。随机效应模型meta 分析结果显示：相较于对照组，rhBNP 可显著减缓患者术后24 h [MD＝－4.19，95%CI（－6.52，－1.86），P＝0.00]、48 h [MD＝－5.60，95%CI（－7.82，－3.38），P＝0.00]及72 h [MD＝ － 6.27，95%CI（－9.32，－3.22），P＝0.00] SCr 升高水平。见图4。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Flow chart of screening of the included studies

图2 纳入文献偏倚风险评价Fig 2 Risk of bias assessment of included studies

图3 rhBNP 组与对照组CIN 发生率的meta 分析森林图Fig 3 Forest plot for CIN incidencebetween the rhBNP and the control group

图4 rhBNP 组与对照组造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）SCr 水平变化的meta 分析森林图Fig 4 Forest plot for SCr change at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.3 术后24 h、48 h 及72 h 胱抑素C 的变化 共5 项RCTs[14，17，19-20，22]报道了24 h 胱抑素C，包括1035 例受试者；5 项RCTs[14，17，19-20，22]报道了48 h胱抑素C，包括1035 例受试者；4 项RCTs[17，19，21-22]报道了72 h 胱抑素C，包括402 例受试者。随机效应模型meta 分析结果显示：相较于对照组，rhBNP 可显著减缓患者48 h [MD＝－0.18，95%CI（－0.28，－0.07），P＝0.00]及72 h [MD＝－0.28，95%CI（－0.51，－0.05），P＝0.02]胱抑素C 升高水平；术后24 h，两组的胱抑素C 升高水平差异无统计学意义[MD＝－0.34，95%CI（－0.69，0.01），P＝0.06]（见图5）。

图5 rhBNP 组与对照组造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）胱抑素C 水平变化的meta 分析森林图Fig 5 Forest plot for the change of cystatin C at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.4 术后24 h、48 h 及72 h eGFR 的变化 共5项RCTs[14-15，17-18，20]报道了24 h eGFR，包括1998 例受试者；7 项RCTs[13-15，17-18，20，23]报道了48 h eGFR，包括2214 例受试者；4 项RCTs[15，17-18，24]报道了72 h eGFR，包括1353 例受试者。随机效应模型meta分析结果显示：两组术后24 h [MD＝1.41，95%CI（－1.44，4.26），P＝0.33]及48 h [MD＝2.12，95%CI（－0.01，4.26），P＝0.05]的eGFR 升 高 水平差异无统计学意义；相较于对照组，rhBNP 可显著减缓患者术后72 h 的eGFR 降低水平[MD＝4.63，95%CI（0.70，8.56），P＝0.02]（见图6）。

图6 rhBNP 组与对照组造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）eGFR 变化水平的meta 分析森林图Fig 6 Forest plot for the eGFR change at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.5 MACEs 发生率共有3 项RCTs[17-18，21]报道了MACEs 发生率，包括365 例受试者。固定效应模型meta 分析结果显示：rhBNP 组MACEs发生率显著低于对照组[logOR＝－0.90，95%CI（－1.48，－0.31），P＜0.001]，见图7。

图7 rhBNP 组与对照组MACEs 发生率的meta 分析森林图Fig 7 Forest plot for meta-analysis of MACEs incidence between the rhBNP and the control group

2.4 发表偏倚

对CIN 发生率结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚分析，结果提示存在发表偏倚的可能性很大，见图8。而采用Egger’s 检验（Z＝－0.77，P＝0.441）和Begg’s 检验（Z＝－2.13，P＝1.966），结果未显示出明显的发表偏倚。由于漏斗图存在主观性，以Egger’s 检验和Begg's 检验为主。

图8 CIN 发生率的漏斗图Fig 8 Funnel plot of CIN

3 讨论

近年来，随着造影剂的广泛应用，其严重并发症CIN 的发生率也逐步增加，CIN 已成为医院获得性肾功能不全的第三大原因，日渐成为临床医师关注的问题[25]。目前为止，CIN 尚无有效的治疗方法，因此如何预防CIN 成为临床亟需解决的问题。目前，预防CIN 有多种药物[9]，其中包括rhBNP[10-11]。

本次meta 分析旨在探究rhBNP 预防CIN 的作用及对肾功能的影响。研究结果显示：与对照组相比，rhBNP 显著降低CAG/PCI 术后患者的CIN 发生率；显著降低患者术后24 h、48 h、72 h SCr 升高水平；显著降低术后48 h、72 h 胱抑素C 升高水平；显著升高术后72 h eGFR 降低水平，这证实了rhBNP 预防CIN 的有效性且有一定的肾保护作用。Wei 等[11]于2016年发表的meta 分析共纳入5 篇文献，均为英文文献，结果显示rhBNP 能够降低CAG/PCI 术后患者CIN 的发生率。本次meta 分析全面检索中英文数据库，增加了7 篇文献和SCr、胱抑素C、eGFR 变化水平结局指标，与上述结论相一致，说明本meta 分析的结论更加可靠且具有高的可信度。

水化治疗是目前预防CIN 最有效的方法，本研究将单独使用rhBNP 与水化治疗进行比较，合并分析结果显示：与水化治疗相比，rhBNP 显著降低了CIN 的发生率[logOR＝－1.03，95%CI（－1.35，－0.71），P＜0.001]，说明rhBNP 是预防CIN 极具潜力的药物。有3 篇文献[17-18，21]报道了短期随访时间内患者MACEs 的发生率，合并分析结果显示：与对照组相比，rhBNP 显著降低MACEs 发生率。

肾功能会受年龄的影响，肌酐并不能有效地反应患者肾功能，有4 篇文献[16，19，21-22]未提供患者基础eGFR，没有足够的数据对eGFR 进行分层，因此并未对患者基础肾功能进行亚组分析。CIN 的发生率与所使用的造影剂及剂量也有关，一般来说，等渗造影剂对肾脏的损害较其他类型的更小，但有研究表明等渗造影剂与低渗造影剂对CIN 的发生率差异无统计学意义[26]。肾功能损害的风险会随着造影剂用量的增加而增加[27]。本研究纳入的文献中有3 篇文献[14，19，21]未提造影剂的类型，有2 篇文献[22-23]报道使用低渗型造影剂碘海醇/碘佛醇，其余均为等渗造影剂，且所使用剂量相差不多，无法进行分层，故未对造影类型及剂量进行亚组分析。因未对上述3 个因素进行亚组分析，未能降低研究间的异质性，难免会对meta 分析结果产生一定影响。

CIN 的病理生理机制尚不明确，可能的机制有：造影剂引起肾内血管收缩，使肾血流黏滞度增加，导致肾小管间质压力增加和肾髓质血流减少，使肾组织缺血缺氧[28]；而造影剂的渗透压会影响肾小管重吸收负荷，其渗透压越高，肾小管重吸收负荷越重，需氧量越高[29]；造影剂的毒性作用可直接损伤血管内皮细胞和肾小管上皮细胞[30]；氧化应激损伤[31]。其病理机制主要归纳为两方面：造影剂直接的化学毒性和造影剂（如黏滞度、渗透压等因素）对血流动力学的影响[32]。

BNP 是由心室肌细胞合成和分泌的一种内源性多肽，当心室容量和压力负荷增加时，心肌受到牵张，局部BNP 合成、分泌增加[33]。rhBNP通过重组DNA 技术制备而成，与心室肌产生的BNP 有相同的氨基酸序列，具有直接扩张动脉、静脉血管，降低前、后负荷；同时还有一定的促进钠排泄、利尿及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的作用；此外，还可以影响肾脏的血流动力学及肾小管功能[2]。由于rhBNP为国产药物，这可能是未检索出以其他国家人群为研究对象的RCT 的原因。本研究中，rhBNP 能够降低CIN 发生风险，保护肾功能。其原因可能是rhBNP 抑制多种神经内分泌激素，改善机体心肌循环灌注，随着血流动力学及循环血容量的改善，增强肾血流量而减少其缺血性损伤，且其还具有利尿的作用，能够提高肾小球滤过率、增强钠排泄，从而更有效地保护患者的肾功能[21-22]。

本研究也存在一定的局限性：① 部分研究未提供详细的资料，没有足够的数据进行亚组分析，导致研究间的异质性较大，影响结果的准确性；② 纳入的部分研究未详细说明分配隐藏、盲法，在选择、实施、测量方面可能存在较大的偏倚风险；③ 尽管有12 篇文献入选，但总体患者数量仍较小，结论仍待商榷；④ 仅有1 篇文献纳入国外人群（使用BNP预防造影剂肾病），未检索到rhBNP 在其他人种上的预防研究，rhBNP 对其他人种预防CIN 的疗效未知。

综上，本研究表明rhBNP 能够降低CAG/PCI术后患者的CIN 和MACEs 发生率，且对肾功能有一定的保护作用。受纳入文献的数量和质量的限制，上述结论需大样本、高质量的RCT 证实。