重症患者不同负荷方案替考拉宁血药浓度结果分析

刘亭亭，岳慧杰，黄晓晖（东部战区总医院临床药学科，南京 210000）

替考拉宁为糖肽类抗菌药物，是我国临床常用的抗耐药G＋菌感染的药物。由于替考拉宁的蛋白结合率高达90%～95%，消除半衰期长达30～180 h，因此，为快速达到有效治疗血药浓度，临床使用时需给予负荷剂量[1]。目前国内外说明书推荐严重感染时替考拉宁最大负荷剂量可达800 mg（或12 mg·kg－1），欧洲说明书推荐负荷3 次，中国新版说明书推荐负荷3～5 次。但在我国临床实际应用中，普遍存在缺乏起始负荷剂量或负荷剂量偏低的现象，使得替考拉宁血药浓度达不到理想的治疗浓度范围，从而影响临床疗效[2]。因此本研究通过测定本院重症患者体内替考拉宁的血药浓度，评估不同负荷给药方案对血药浓度大小和达标率的影响，为重症患者合理使用替考拉宁提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年3月至12月本院普外科ICU 病房收治的使用替考拉宁治疗的40 例患者。纳入标准：替考拉宁为静脉给药的患者；年龄＞18岁；疑似或确诊多重耐药G＋菌感染的患者；对本次研究知情同意。排除标准：妊娠或哺乳期妇女。本次研究通过东部战区总医院伦理委员会批准（批准号：2018NZKY-029-01）。

1.2 药物和给药方案

1.2.1 药物 所用替考拉宁有国产厂家（商品名：加立信，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，规格：0.2 g/支，批号：H20040387）和进口厂家（商品名：他格适，赛诺菲安万特公司；规格：0.2 g/支，批号：J20090077）。

1.2.2 给药方案 按照相同负荷剂量不同负荷次数，将患者分为3 组，分别为高负荷组（800 mg q12 h 负荷3 次，维持800 mg qd，n＝15）、中负荷组（800 mg q12 h 负荷2 次，维持800 mg qd，n＝12）和未负荷组（800 mg qd，n＝13）。

1.3 监测指标

测定替考拉宁第6 剂给药前的谷浓度Cmin。当Cmin＞10 mg·L－1时，视为达到有效治疗浓度。同时记录患者的性别、年龄、体重及肝肾功能等信息。

替考拉宁血药浓度测定方法为高效液相色谱法，所用设备为美国Agilent 1100 型；色谱条件：色谱柱Waters C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动 相0.01 mol·L－1NaH2PO4（pH 3.3）-乙 腈（75∶25），流速1.0 mL·min－1，柱温35℃，检测波长240 mm，进样体积20 μL。

1.4 统计分析

应用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用频数或百分比（%）表示，采用成组R×C 表χ2检验；血药浓度影响因素采用多重线性回归分析法。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

中负荷组年龄与未负荷组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3 组患者的一般资料比较Tab 1 General information among the 3 groups of patients

2.2 第6 剂谷浓度Cmin 的比较

中负荷组的Cmin和Cmin达标率与未负荷组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；高负荷组的Cmin值高于未负荷组，差异具有统计学意义（P＜0.05），高负荷组的Cmin达标率高于未负荷组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 3 组患者的Cmin 值和Cmin 达标率情况比较Tab 2 Value of Cmin and compliance rate of Cmin among the 3 groups of patients

2.3 替考拉宁血药浓度的影响因素

2.3.1 血药浓度影响因素分析 对总负荷剂量、年龄、性别、体重、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）和肌酐清除率（Ccr）等数据进行多重线性回归分析，结果见表3。Ccr 与Cmin显著负相关（P＝0.019）。

表3 替考拉宁血药浓度影响因素的多重线性回归分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of influencing factors of teicoplanin blood concentration

2.3.2 Ccr 与Cmin的相关性分析采用Cockcroft-Gault 公式计算Ccr。根据Ccr 水平将患者分为3 组，分别为重度肾功能不全组（Ccr ＜30 mL·min－1）、轻中度肾功能不全组（Ccr 为30～90 mL·min－1）和肾功能正常组（Ccr ≥90 mL·min－1）。结果显示，重度肾功能不全组和轻中度肾功能不全组的Cmin均高于肾功能正常组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同肾功能分组患者的Cmin 值比较Tab 4 Cminvalue in patients with different renal function groups

2.4 不良反应

替考拉宁药物治疗期间，有2 例患者出现血小板（PLT）进行性下降，同时伴有Scr 水平上升的现象。患者一，高负荷组，开始用药前PLT 和Scr 正常，用药第5日Cmin20.1 mg·L－1，用药第7日PLT 下 降 为111×109·L－1，Scr 上 升 为320.8 μmol·L－1，行连续性肾脏替代治疗（CRRT），第15日用药结束，PLT已降至50×109·L－1，Scr 正常。患者二，高负荷组，开始用药前PLT 107×109·L－1（偏小），血肌酐129.6 μmol·L－1（偏高），CRRT 治疗中，用药第5日，Cmin26.17 mg·L－1，PLT 下 降 至38×109·L－1，Scr 为65 μmol·L－1，第10日疗程结束，PLT 为30×10·L－1，Scr 上升至259.6 μmol·L－1。由时间相关性和药物已知的不良反应推测，上述两个病例有可能为替考拉宁引起的不良反应。但由于患者的病情进展迅速，用药期间均出现多器官功能衰竭，认为该不良反应也可能与疾病本身有关。

3 讨论

重症患者特殊的病理生理状态可导致体内药物分布与清除等药代动力学过程改变，从而引起血药浓度波动，因此重症患者使用替考拉宁抗感染治疗时，需要进行治疗药物监测[3]。研究已证实，替考拉宁血药谷浓度与临床疗效密切相关[4-5]，指南推荐对于大多数G＋菌感染，替考拉宁Cmin＞10 mg·L－1时能够达到较好的临床疗效[6-7]。目前国内开展替考拉宁治疗药物监测的工作还处于起步阶段，且我国负荷给药方案的应用较国外晚，给药剂量较国外低，因此高负荷剂量替考拉宁在中国人群中的药动学及药效学研究数据尚不充分[8]。目前国内已发表的文献中，重症患者给予高负荷剂量（如800 mg 或12 mg·kg－1）的病例较少，多为400 mg[9-10]或600 mg q12 h×3 次[11]。本研究纳入的病例主要为重症急性胰腺炎患者，体型偏胖，按平均体质量69 kg 计算，最高给药剂量可达828 mg，因此所有患者均是给予800 mg 负荷剂量。

杨丽莎等[12]对重症G＋菌感染患者使用替考拉宁的稳态血药浓度数据进行分析，按照10 mg·kg－1q12 h×3 次计算负荷剂量，维持剂量根据血药浓度调整，结果显示，第6 剂谷浓度及达标率分别为（11.16±3.16）mg·L－1和82.5%。本次研究中，高负荷组800 mg q12 h×3 次的第6 剂谷浓度及达标率分别为（16.58±8.87）mg·L－1和80%，在给药剂量增加的情况下，血药浓度增加，达标率稍降低，考虑可能与重症患者的个体差异大导致的血药浓度分布较分散有关。另外，高负荷组的Cmin显著高于未负荷组，但达标率差异无统计学意义[（16.58±8.87）mg·L－1vs（11.04±4.22）mg·L－1，P＜0.05；80%vs61.5%，P＞0.05）]，推测可能与样本量太小有关。需要注意的是，中负荷组（负荷两次）与未负荷组相比，两组浓度大小和达标率均无显著差异，提示重症患者替考拉宁800 mg 负荷给药2 次可能达不到理想的临床治疗效果。有学者对替考拉宁药动学的影响因素进行了综述[13-14]，影响因素包括年龄、性别、体重、肌酐清除率、剂量、血清白蛋白水平等，因此本研究对以上数据进行多重线性回归分析，结果显示肌酐清除率是替考拉宁Cmin的影响因素，与已有研究[3，5]一致。建议临床实际应用时适当提高替考拉宁负荷剂量，然后根据患者的肾功能情况调整维持剂量。

有研究发现，替考拉宁不良反应的发生与Cmin水平密切相关[15]，Cmin＞40 mg·L－1与血小板减少症相关，Cmin＞60 mg·L－1时与肾损害相关[16]。该研究中的两个病例虽然均是高负荷组，但Cmin水平均未超过30 mg·L－1，综合分析认为更大可能性是与疾病本身进展有关。

本研究不足之处：首先，纳入的病例数和血药浓度数据均较少；其次，由于临床上替考拉宁负荷3 次以上的病例很少，而本研究为观察性研究，不干预临床医师的给药方案，因此本研究未设置负荷3 次以上的分组；未进行患者的抗感染疗效评价及其与不同给药方案的相关性评价。后续将进一步扩大样本量，增加负荷3 次以上的分组，补充相应数据，对本研究结果加以完善和证实。

综上所述，建议重症患者使用替考拉宁时，需在增加负荷剂量的同时，适当增加负荷给药的次数，有助于提高有效治疗浓度达标率。负荷剂量给药后，需根据患者的肌酐清除率调整维持剂量方案，以实现个体化给药。