口服避孕药增加女性运动员静脉血栓风险的研究现状及进展

王雅君，郭建军，赵志刚（1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070；2.首都医科大学药学院，北京 100069；3.首都体育学院-体医融合创新中心，北京 100191）

口服避孕药（oral contraceptive，OCs）除预防妊娠外，还可用于月经不调、痤疮、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征等激素相关性疾病的治疗。临床上，手术前的女性患者或者训练中的女运动员等使用OCs 以达到调整月经周期的目的，甚至在长途旅行过程中部分女性为了减小月经对旅行体验的影响而使用OCs 调整月经周期。但OCs 可增加服用者发生静脉血栓的危险[1]，例如有研究发现子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓风险与服用OCs 相关[2]。目前，使用OCs 的人群越来越多，其不良反应——静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的发生应引起足够的重视。传统上认为，OCs 对血栓形成风险的影响仅与雌激素对凝血因子的影响有关，然而，研究表明，使用含有不同孕激素的OCs 的妇女发生VTE 的风险有所不同[3]。运动员发生VTE 的风险相对于普通人较高[4]，且运动员一旦发生VTE，其心理生理都将受到严重影响，甚至危及生命。本文将对哪些OCs 会进一步增加VTE 的风险，该如何选择OCs 的品种，以及如何通过其他方式降低VTE 的风险等问题进行阐述，以降低VTE 的发生率，保障女性运动员安全，同时也为OCs 的研发提供参考。

1 口服避孕药的分类

OCs 在临床使用近60年，后来为了降低其引起心血管疾病的风险，减少了药物中雌激素剂量[3]。目前市场上OCs 种类众多，但主要成分均为雌激素和孕激素。OCs 中所含雌激素种类以炔雌醇为主，剂量有50 μg、35 μg、20 μg、15 μg等。根据所含孕激素类型，OCs 可分为四代，四代OCs 的种类及特点如表1所示。

表1 四代OCs 的种类及特点Tab 1 Type and characteristics of 4 OCs

OCs 从第一代到第四代，其雄激素作用相关的不良反应逐渐减弱，甚至出现抗雄激素作用，但是VTE 发生的风险并没有降低，含屈螺酮的OCs 也可能增加妇女发生VTE 的风险[5-7]，而且屈螺酮发生VTE 的危险性高于左炔诺孕酮[8-9]。第二代OCs 血栓风险较低[10]，第三代OCs 增加了血栓形成的风险。一项Meta 分析结果显示，OCs可增加女性VTE 发生率，第四代发生率最高[11]。而且与含左炔诺孕酮的OCs 相比，使用含有其他孕激素的OCs 均可能会增加VTE 的风险[12]。但是，仅含有屈螺酮的OCs 相对雌孕激素组成的传统OCs 较为安全[13]。

除此之外，使用OCs 时间较短的妇女有较高的VTE 风险，服药第1年内，VTE 的发生率最高，这种风险会随着用药时间的延长而降低[14]，例如口服炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）、屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（优思悦）后，凝血、纤溶指标的波动主要集中在第一个月[14]。虽然使用OCs 者发生VTE 的相对风险高于未使用者，但其绝对风险仍然较低，临床医师可在确认患者无OCs 的禁忌证后，综合考虑个体因素再选取适宜的OCs[15]。

2 OCs 引起VTE 的机制

OCs 中所含的雌激素、孕激素与VTE 等不良反应的发生密切相关[16]。雌激素根据其来源可分为：① 天然雌激素类，包括雌二醇、雌三醇、雌酮等；② 半合成雌激素类，如炔雌醇；③ 合成雌激素类，如己烯雌酚等。雌激素可能通过促进纤维蛋白原活化，提高凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和凝血酶原水平，降低纤溶酶原活化物（PA）和抗凝血酶Ⅲ活性，增强血小板黏附和聚集能力等，使血液黏度增加，促进凝血的发生[17]。研究发现，雌激素量为 50 μg 的 OCs 发生静脉血栓风险要高于雌激素量＜50 μg 的OCs，因此，降低炔雌醇剂量或使用天然雌激素（如雌二醇）后对凝血指标的影响会显著减少[18]，也有研究报道17-β-雌二醇的血栓形成作用比共轭马雌激素弱[19]。

孕激素导致VTE 发生的机制可能与增加血管扩张和静脉容积、降低血流量导致的血流动力学的改变有关，此外，由于屈螺酮抗盐皮质激素样的作用，促进体内水和钠的排出，血液浓度增大，使血液处于高凝状态，进而导致VTE 的发生。

3 运动员发生静脉血栓的高危因素

运动员发生静脉血栓的因素众多，据调查，每1000 名运动员中大约有1 个人发生血栓栓塞[4]，部分女性运动员为了调整月经周期使用OCs，进一步增加了静脉血栓形成的风险。高危因素主要表现在以下几个方面：

① 深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）是VTE 不同的表现形式，VTE 发生的原因主要包括血液的高凝状态、血管壁的损伤以及血流凝滞三个方面。除OCs 外，运动员发生VTE 的危险因素还包括运动中液体摄入量不足和出汗增加引起的脱水和血液浓缩，红细胞数量相对增加引起血液浓度增大，使血液处于高凝状态。

② 运动后由于静脉血流量增加和血液黏度增加，血液处于高凝状态，直接导致血管壁的层流剪切应力增加，释放组织因子（TF），激活凝血级联，血液高凝的程度取决于运动持续时间和强度[4]。

③ 为增强体能，提高成绩，部分运动员在训练期间需要接受中高海拔或者低氧环境的暴露，持续时间直接影响血红蛋白浓度，在结束暴露后，肾脏立即释放促红细胞生成素，约1 周后下降，因此血液的高凝状态可能在中高海拔和低氧暴露后的1 周内出现[20]。

④ 血管壁的损伤与许多因素有关，包括创伤、骨折、下肢损伤和手术等[21]，静脉的反复创伤会导致纤维蛋白的沉积，从而导致进行性血管狭窄，并导致凝血系统的激活，下肢损伤后的第一个月VTE 发生率最高。

⑤ 手术，尤其是下肢手术与DVT 发病的高风险相关，影响因素包括手术位置、类型、时间，手术直接伤及血管壁且术后恢复过程的长时间静止导致血液瘀滞，使静脉血栓的发生风险增高。

⑥ 长时间的训练导致运动员发生了许多适应性变化，包括左心室肥厚、心率和血压下降，增加了血液淤积的可能性；另一方面肌肉肥厚导致的静脉系统受压，也会造成静脉停滞，增加VTE的风险。例如，自行车运动员经常长时间采用空气动力学姿势而出现的May-Thurner 综合征，上肢运动导致的Paget-Schroetter 综合征。

⑦ 运动员经常为训练和比赛进行长途旅行，在旅行中4 h 及以上长时间静止可能会导致静脉淤滞，静脉回流减少，VTE 的风险可能增加。

⑧ 基因突变也是静脉血栓形成的重要因素之一，最常见的血栓形成相关的基因突变包括因子V Leiden 和凝血酶原G20210A 突变，导致凝血因子的活性增高，其他因素包括抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S 缺乏也与血栓形成风险增加有关。遗传性血栓疾病并不常见，但由于后天的运动而具有上述条件的运动员也需要谨慎。有遗传因素的患者使用OCs 发生VTE 的风险剧增，如V Leiden 因子突变患者使用OCs，VTE 的风险将增加30～100 倍。

4 运动员发生VTE 的预防

一项Meta 分析的结果显示，使用OCs 会使静脉血栓形成的风险至少增加2 倍[22]，是导致VTE 发生的重要因素。研究发现，丁炔雌醇与孕烯、地孕烯、醋酸环丙孕酮和屈螺酮联合的OCs导致静脉血栓发生的风险均比单独用左炔诺孕酮高[22]，因此运动员在使用OCs 时应优先选择低剂量的乙炔雌二醇联合左炔诺孕酮的复方口服避孕药；口服炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）的患者在保持原有生活、饮食习惯不变的基础上，每日增加1500～2000 mL 饮水量，有利于预防静脉血栓的形成[23]，此外增加饮水量也可以降低因脱水和血液浓缩导致的静脉血栓的风险；针对运动员发生静脉血栓的高危因素，可以通过减少这些因素的暴露降低静脉血栓的发生风险，如避免久坐、长途旅行过程中原地进行下肢活动；在训练时，制订合理的运动计划，做好保护措施，尽量减少运动带来的创伤等；弹力袜不仅能减轻疲劳，还可以促进血液循环，改善血流状态，预防静脉血栓的发生；此外，运动员应定期进行体检，包括凝血指标的监测等，做到早发现、早诊断、早治疗，尽量减少因静脉血栓造成的损害。

综上所述，运动员发生VTE 风险增高的因素众多，包括运动导致的高凝状态、脱水、创伤、手术、运动导致的适应性生理变化、基因突变以及使用OCs 等，针对上述因素，可以通过选择合适的OCs、增加水的摄入量、制订合理的训练计划、避免久坐、定期监测凝血指标等手段预防运动员静脉血栓的形成。