他达拉非联合坦索罗辛治疗男性下尿路症状合并勃起功能障碍疗效及安全性的Meta分析

李金泽，彭磊，李云祥，韦堂墙，熊蔚，牛超，张宗平

本文创新点：

下尿路症状和勃起功能障碍是老年男性常见疾病，两者常合并存在，严重影响患者的生活质量。因此，迫切需要一种安全有效的方式来干预。目前联合用药方案已成为治疗疾病的另一种选择，大部分的临床试验已证明了其可行性。对国内外文献的综合分析表明他达拉非联合坦索罗辛在治疗男性下尿路症状合并勃起功能障碍方面是安全有效的，可为良性前列腺增生相关的下尿路症状患者提供临床益处，并有效改善勃起功能障碍。对于同时合并两种疾病的男性患者，推荐使用他达拉非联合坦索罗辛。未来应更多的关注患者服用药物后的满意度调查，以更好地指导临床实践。

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是中老年男性的常见疾病，严重影响患者的生活质量［1］。继发于BPH的下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）以及ED常同时存在，且这两种疾病的发病率随年龄增长而增加［2］。有研究显示，患有严重LUTS的男性ED发生率比没有LUTS的男性高三倍，因此，LUTS被认为是ED的独立危险因素［3-4］。α-受体阻滞剂（alpha-blockers，ABs）是治疗男性LUTS的常用药物，如坦索罗辛、阿呋唑嗪以及西洛多辛等。5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE5-Is）是治疗ED的首选药物，有研究证实PDE5-Is可以明显改善患者的储尿期和排尿期症状［5］，并且欧洲泌尿外科指南也推荐使用PDE5-Is〔尤其是他达拉非（TAD）〕来治疗有/没有ED的中度至重度LUTS患者［6］。此外，有学者指出ABs在一定程度上可以改善ED［7］。一些临床试验结果表明，TAD联合坦索罗辛对LUTS合并ED患者具有显著的疗效［8-9］。然而，与单独使用TAD治疗LUTS合并ED相比，联合方案的优势尚有争议。本研究旨在评估TAD联合坦索罗辛与单独使用TAD治疗男性LUTS合并ED的疗效与安全性，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或观察性研究。（2）研究对象：临床确诊为BPH所致LUTS合并ED的男性患者。患者年龄、种族、地区以及职业不限。（3）干预措施：试验组的治疗方案为TAD联合坦索罗辛；对照组的治疗方案为TAD单药。（4）评价指标：疗效评估指标，如国际前列腺症状（IPSS）总评分、IPSS储尿期症状评分、IPSS排尿期症状评分、生活质量评分、最大尿流率、残余尿量以及国际勃起功能指数5（international index of erectile function，IIEF-5）评分；安全性评估指标，包括不良反应发生率（总不良反应发生率和头痛、肌痛、背痛、眩晕、鼻咽炎、射精功能障碍发生率）以及因发生不良反应而终止治疗率。

1.1.2 排除标准 （1）综述、Meta分析、评论、信件或摘要；（2）重复发表的研究；（3）研究对象为仅罹患LUTS或ED的患者；（4）干预措施中对照组为TAD联合安慰剂或其他药物治疗；（5）研究结局中没有包含上述评价指标之一；（6）无法获取全文或数据不全的研究。

1.2 文献检索 本Meta分析是根据PRISMA准则进行的［10］，两位研究者独立完成文献检索和筛选过程，若产生分歧通过与第3位研究者讨论解决。系统检索PubMed、EMBase、Cochrane Controlled Trials Register、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台以及维普网，查找全部关于TAD联合坦索罗辛与单独使用TAD治疗男性LUTS合并ED的研究。检索没有语言限制，检索时间为建库至2020-02-29。中文检索词为：他达拉非、坦索罗辛、下尿路症状和勃起功能障碍，英文检索词为：tadalafil，tamsulosin，lower urinary tract symptoms，benign prostatic hyperplasia，erectile dysfunction，LUTS，BPH，ED。手工检索相关研究的参考文献，以避免研究遗漏。

1.3 数据提取 数据由两位研究者分别提取，通过与第三位研究者讨论解决分歧。通过预先设计的表格，提取了以下信息：第一作者姓名、发表年份、国家、研究类型、样本量、研究对象的年龄及体质指数、干预措施、药物剂量、随访时间、研究评分与结局指标。

1.4 纳入研究的质量评价 使用Jadad量表对纳入的研究进行质量评价，评分≥3分被视为高质量研究［11］。同时，还应用Cochrane协作网偏倚风险工具对纳入的研究进行偏倚风险评价［12］。2名研究者分别对每项研究进行了详细评估，并通过与第三位研究者讨论解决分歧。

1.5 统计学方法 数据分析均依靠RevMan 5.3.0软件完成，连续性数据用均数差（mean difference，MD）表示，二分类数据用比值比（odds ratio，OR）表示，两者均计算了95%可信区间（confidence interval，CI）。应用卡方检验和I2检验检测研究间的异质性，若研究间的统计学异质性较小（P≥0.05或I2＜50%）则应用固定效应模型进行Meta分析，反之，则应用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索出170篇文章，去除重复项后剩余105篇文章；在审查摘要和标题、结合纳入与排除标准剔除了94篇文章；在仔细阅读全文之后，排除了5篇文章；最终纳入了6篇关于TAD联合坦索罗辛与单独使用TAD治疗男性LUTS合并ED的研究，共776例患者［8，13-17］。其中联合治疗组394例，TAD组382例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 Meta分析最终纳入了6篇文章。其中有5项RCT［8，13-16］，1项前瞻性观察性研究［17］。2项研究来自意大利［13，17］，其余4项研究分别来自印度、伊朗、韩国和中国［8，14-16］。研究均是高质量的（Jadad评分均≥3分）。患者在年龄、体质指数、随访时间等基本情况上没有明显差异。纳入研究的基本信息和质量评价见表1。纳入研究的风险偏倚评估结果见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评估Figure 2 Risk bias assessment of included studies

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 IPSS总评分 6篇文献［8，13-17］报道了IPSS总评分。I2=67%，P=0.010，研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组在降低IPSS总评分方面优于TAD组，差异有统计学意义〔MD=-2.67，95%CI（-3.82，-1.50），P＜0.001，见图 3a〕。

2.3.2 IPSS储尿期症状评分 4篇文献［14-17］报道了IPSS储尿期症状评分。I2=0，P=0.40，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组在降低IPSS储尿期症状评分方面优于TAD组，差异有统计学意义〔MD=-0.55，95%CI（-0.85，-0.26），P=0.000 2， 见 图3b〕。

2.3.3 IPSS排尿期症状评分 4篇文献［14-17］报道了IPSS排尿期症状评分。I2=0，P=0.95，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组在降低IPSS排尿期症状评分方面优于TAD组，差异有统计学意 义〔MD=-0.97，95%CI（-1.43，-0.51），P＜0.001， 见 图3c〕。

2.3.4 生活质量评分 4 篇文献［8，13，15，17］报道了生活质量评分。I2=41%，P=0.16，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间生活质量评分比较，差异有统计学意义〔MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.23），P＜0.001，见图 3d〕。

图3 联合治疗组和TAD组在治疗后IPSS总评分、IPSS储尿期症状评分、IPSS排尿期症状评分、生活质量评分比较的森林图Figure 3 Forest plot of total IPSS score，IPSS storage subscore，IPSS voiding subscore，and quality of life score in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.5 最大尿流率 5篇文献［8，13-15，17］报道了最大尿流率。I2=31%，P=0.22，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组在改善最大尿流率方面优于TAD组，差异有统计学意义〔MD=1.45，95%CI（0.90，1.99），P＜0.000 01，见图 4a〕。

2.3.6 残余尿量 4篇文献［8，13-15］报道了残余尿量。I2=54%，P=0.09，研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间残余尿量比较，差异无统计学意义〔MD=-4.22，95%CI（-12.82，4.39），P=0.34，见图4b〕。

2.3.7 IIEF-5评分 6篇文献［8，13-17］报道了 IIEF-5评分。I2=43%，P=0.12，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组改善IIEF-5评分比较，差异无统计学意义〔MD=0.44，95%CI（-0.23，1.11），P=0.19，见图4c〕。

图4 联合治疗组和TAD组在治疗后最大尿流率、残余尿量、IIEF-5评分比较的森林图Figure 4 Forest plot of maximum urinary flow rate and post-void residual urine volume as well as the IIEF-5 score in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.8 不良反应发生率 5篇文献［8，13-15，17］报道了总不良反应发生率。I2=0，P=0.99，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间总不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.43，95%CI（0.98，2.08），P=0.06，见图5〕。两组头痛、肌痛、背痛、眩晕、鼻咽炎以及射精功能障碍发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见图6）。

图5 联合治疗组和TAD组在治疗后不良反应发生率比较的森林图Figure 5 Forest plot of the incidence of adverse events in in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

图6 联合治疗组和TAD组在治疗后头痛、肌痛、背痛、眩晕、鼻咽炎以及射精功能障碍发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot of the incidence of headache，myalgia，back pain，dizziness，nasopharyngitis，and ejaculation dysfunction in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.9 因发生不良反应而终止治疗率 4篇文献［8，13-15］报道了因发生不良反应而终止治疗率。I2=5%，P=0.37，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间因发生不良反应而终止治疗率比较，差异无统计学意义〔OR=1.44，95%CI（0.88，2.35），P=0.15，见图7〕。

图7 联合治疗组和TAD组在治疗后因发生不良反应而终止治疗率比较的森林图Figure 7 Forest plot of the rate of discontinuation due to adverse events in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.10 发表偏倚 因为本Meta分析最终纳入的研究数量有限，不能进行发表偏倚分析。

3 讨论

LUTS合并ED常见于中老年男性，且有着较高的患病率。流行病学证据显示，在50岁或以上的男性中有50%以上患有LUTS，而40～70岁的男性中有38%患有ED［18-19］。LUTS和ED常同时存在，且需要长期治疗。因此，与其他慢性疾病一样，治疗LUTS合并ED的药物疗效的持久性对于改善患者的症状和生活质量非常重要。近年来，ABs和PDE5-IS治疗LUTS合并ED的病理生理学和合并症方面具有相似性，且临床研究也证实TAD联合坦索罗辛对于男性LUTS合并ED具有显著疗效［8，15］。但有学者担忧多药联合可能会导致其他问题，如增加治疗成本和降低用药依从性［20］。因此，有必要全面评估TAD联合坦索罗辛与TAD单药治疗男性LUTS合并ED的疗效与安全性，为临床实践提供更高水平的医学证据。

本Meta分析纳入了6项对比研究，共776例男性患者。最终结果显示与TAD组相比，联合治疗组在IPSS总评分、IPSS储尿期症状评分、IPSS排尿期症状评分、生活质量评分和最大尿流率方面有明显改善。但在残余尿量、IIEF-5评分、不良反应发生率以及因发生不良反应而终止治疗率方面，两种治疗方案之间没有明显的差异。本研究中所有纳入文献的治疗时间为12周，这可能是使用联合治疗达到临床疗效所需的最短治疗时间。对于患有LUTS合并ED的男性而言，TAD联合坦索罗辛可能是一种有效且安全的治疗方式。

本研究发现，联合治疗在改善患者主观LUTS方面比单药更有效，这与先前的临床试验结果一致［14-16］。但联合疗法比单一疗法能产生更明显改善的确切机制尚不清楚。一氧化氮（NO）/环磷酸鸟苷（cGMP）通路在BPH/LUTS病理机制中具有重要作用。NO能激活鸟苷酸环化酶，而鸟苷酸环化酶可以生成cGMP。细胞内cGMP的积累触发级联反应，导致细胞内钙水平降低，平滑肌细胞松弛［21］。PDE5是NO通路的关键酶之一，其广泛表达于下尿路器官（包括膀胱、膀胱颈、前列腺和尿道）。PDE5-Is对PDE5的抑制，可以提高NO/cGMP途径的活性，导致前列腺平滑肌松弛，从而减轻患者泌尿系症状［22-23］，故PDE5-Is可用于治疗男性LUTS。临床研究表明，ABs可通过阻断α肾上腺素能受体并降低阴茎平滑肌、前列腺和膀胱颈交感神经而增强NO介导的PDE5-Is的松弛作用［24］。同样，有证据表明，PDE5-Is加强了ABs对前列腺和膀胱颈神经源性收缩的抑制作用［25］。因此，ABs和PDE5-Is的联用可能对LUTS合并ED具有协同作用。

IIEF-15是评价男性性功能障碍时最常用的标准化的诊断工具，而IIEF-5是IIEF-15的简化版本，用于诊断男性ED以及严重程度［26］。DELL'ATTI等［13］采用口服TAD 5 mg联合坦索罗辛0.4 mg组与TAD 5 mg组分别治疗LUTS合并ED的患者，结果显示同基线时相比，两组患者的IIEF-5评分均明显改善，但是联合治疗组的疗效优于单一药物组。KIM等［15］发现口服TAD 5 mg联合坦索罗辛0.4 mg组与TAD 5 mg组在改善男性IIEF-5评分方面无明显差异。另外，SEBASTIANELLI等［17］研究也发现两组在改善男性IIEF-5评分方面差异无统计学意义。本次Meta分析表明，联合治疗组与单一疗法组在改善患者IIEF-5评分方面的疗效相当，与先前的研究结果基本一致。联合治疗方案对于治疗患者ED是有益的，但还需进一步的研究以评估联合与单一疗法的差异。

本研究结果显示，联合方案组的总不良反应发生率和因发生不良反应而终止治疗率比较，差异无统计学意义，证明两组患者均具有良好的耐受性。联合方案组在治疗过程中最常出现的不良反应是头痛、肌痛、背痛、眩晕、鼻咽炎以及射精功能障碍［14］，但与单药组比较无明显差异。治疗过程中不良反应的出现可能与患者自身的基线特征密切相关［27］。AHN等［20］评估了LUTS合并ED患者进行联合方案的用药持久性，研究结果表明年龄相对年轻的患者更有可能在6个月内停止治疗，其认为药物不良反应是患者停止治疗的主要原因。此外，LIGUORI等［28］研究发现肌痛是导致患者停止治疗的最常见的不良事件。因此，为了提高患者服药的依从性，强烈建议医生在采取联合用药之前，应向患者解释TAD和坦索罗辛联合方案长期使用可能产生的不良反应。

本研究的优势：是首次对国内外已公开发表的临床研究的汇总分析，与单项研究相比，研究结果更为可信。纳入研究的质量相对较高，且对研究结局进行了全面的评估，不存在选择性报告偏倚。研究所评估的各项结局指标的异质性较低，表明本Meta分析的结果是可靠的。

本研究的局限性：分析只纳入了6项研究，样本量相对较小，可能影响研究的最终结果。纳入研究的随访期限相对较短，缺乏联合治疗的长期疗效和耐受性的评估。由于研究数据有限，无法全面评估两组在IIEF-15的差异。在纳入的研究中，采用药物的剂量有差别，这可能使得研究在结果分析时产生异质性。

综上所述，与TAD相比，TAD联合坦索罗辛在改善患者主观LUTS方面疗效更显著，但两者的性功能改善以及安全性没有明显的差异。因此，TAD联合坦索罗辛对男性LUTS合并ED有良好的临床疗效和安全性，但还需要进一步的高质量的临床研究来证实这些发现。

作者贡献：李云祥进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；李金泽进行研究的实施与可行性分析，统计学处理，结果的分析与解释，论文的撰写及修订；彭磊、韦堂墙进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；熊蔚、牛超、张宗平进行数据收集和整理。

本文无利益冲突。