一步法LCBDE+LC和序贯二步法ERCP/EST+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石有效性及安全性的Meta分析

林秋满，王桂良，吴灶璇，张鑫，钟亭西，龚敏，李兴

胆囊结石合并胆总管结石是临床常见的疾病，在有症状的胆囊结石患者中有10%～20%合并有胆总管结石，且合并胆管结石的可能性和年龄呈正相关［1］。临床上主要表现为上腹部不适或间断性疼痛，病情严重时还可出现寒战高热、黄疸等表现，甚至还可出现中枢神经系统抑制以及休克等表现，可伴有胰腺炎及胆管炎等并发症［2］。以前对于此类患者的传统治疗方法是开腹胆囊切除术并在术中行胆总管切开取石，但是此术创伤大，并发症多且恢复慢，目前逐渐被以腹腔镜和内镜技术为主导的微创手术取代［3］。而作为目前比较理想的两种微创手术一步法腹腔镜胆总管探查术（LCBDE）+腹腔镜胆囊切除术（LC）及序贯二步法内镜逆行胰胆管造影（ERCP）/内镜十二指肠乳头括约肌切开术（EST）+LC已被认为是主要治疗方案［4-5］。其中ERCP/EST+LC方案又可根据手术顺序分为3种方案：（1）先ERCP/EST后LC；（2）先LC后ERCP/EST；（3）ERCP/EST和LC同时进行，其中先ERCP/EST后LC序贯二步法为最常见方案。虽然国内外学者对LCBDE+LC及ERCP/EST+LC两种方案的优劣性进行了比较分析，但目前为止，LCBDE+LC是否优于ERCP/EST+LC尚不确定。2016年欧洲肝脏研究协会建议先进行内镜括约肌切开术和结石清除，然后进行腹腔镜胆囊切除术［6］。2017年GAO 等［7］通过纳入11项随机对照试验（RCTs）研究的Meta分析对LCBDE和ERCP/EST+LC治疗胆总管结石伴胆囊结石的疗效及安全性进行比较，发现两者疗效和安全性相当。但该Meta分析所纳入的RCTs中，未明确ERCP/EST和LC的先后顺序，因此该研究本质上存在一定的异质性。2018年PAN等［8］通过纳入13项研究（所纳入的研究中，ERCP/EST+LC组均是LC术前ERCP/EST）的Meta分析比较了LCBDE和ERCP/EST+LC在治疗胆总管结石伴胆囊结石的疗效及安全性，发现LCBDE+LC在围术期安全性和疗效方面均优于序贯二步法ERCP/EST +LC。但是该Meta分析所纳入研究中，有大约一半是非RCTs，增加了潜在选择和发表偏倚的风险。2020年冯艳等［9］纳入10篇文献进行了一项Meta分析，得出LCBDE+LC与ERCP/EST+LC两种方案的疗效及安全性相当，而且在手术时间及住院时间上均未呈现明显差异的结论，但该Meta分析所纳入的RCTs中，包括了先ERCP/EST后LC研究，也包括了先LC后ERCP/EST以及ERCP/EST和LC同时进行的研究［10-11］，因此该研究本质上仍有一定的异质性。此外以前的Meta分析常纳入20世纪90年代时所发表的文献［12］，当时腹腔镜技术还处于不成熟的初级阶段，而近年ERCP/EST和LCBDE均逐渐进入成熟阶段，因此决定仅纳入2009—2020年的ERCP/EST+LC均是序贯二步法的RCTs进行Meta分析，比较一步法LCBDE+LC和序贯二步法ERCP/EST +LC治疗胆总管结石伴胆囊结石的安全性和疗效，为临床治疗提供最佳选择。

1 资料与方法

1.1 文献检索与选择 对在线数据库（PubMed、EMBase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台）进行了全面的系统文献检索，检索时限为2009年1月—2020年3月。中文数据库检索：“胆囊结石”“胆总管结石”“腹腔镜胆囊切除术”“腹腔镜胆总管探查术”“内镜逆行胰胆管造影”“内镜下乳头括约肌切开术”“随机对照”；英文数据库检索：“cholecystolithiasis”“choledocholithiasis”“laparoscopic cholecystectomy”“laparoscopic common bile duct exploration”“endoscopic retrograde cholangiopancreatography”“ERCP”“endoscopic sphincterotomy”“randomized controlled trial”。同时查阅相关文献所附参考文献及所附相似文献以尽可能获得全面的文献。

1.2 纳入标准 研究类型为国内外公开报道的RCTs；研究对象为胆囊结石合并胆总管结石患者；观察结果包括以下1项或数项指标，主要结局指标：（1）胆总管结石清除率；（2）术后并发症发生率；（3）手术中转率；（4）胆漏率；（5）胰腺炎发生率。次要结局指标：（1）残留结石率；（2）结石复发率；（3）住院费用；（4）住院时间；（5）手术时间。分别采用一步法LCBDE+LC和序贯二步法ERCP/EST +LC治疗胆囊结石合并胆总管结石。

1.3 排除标准 会议摘要、案例报告、非随机对照研究、回顾性研究以及综述；ERCP/EST术中或术后行LC和LCBDE+LC比较的研究；质量评估提示质量欠佳的研究。

1.4 文献的提取和质量评价 数据提取和文献质量评估由2位研究者独立进行。Microsoft Excel数据库用于记录所有可用信息，包括第一作者姓名、国家、发表时间、患者纳入时间段、样本量、年龄、女性比例、多发结石比例、胆总管直径、美国麻醉医师协会（ASA）分级、随访时间、主要结局指标及次要结局指标。为了对纳入研究进行质量评估，依照Cochrane协作网偏倚风险评价标准，对干预措施进行系统评价［13］。任何分歧均通过与第三位研究者讨论解决。

1.5 统计学方法 采用Revman 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量结果，估计具有95%置信区间（CI）的合并比值比（OR），对于连续性变量的结果则估计具有95%CI的合并加权或标准化平均差（SMD）。使用Q检验研究文献之间的异质性，若I2＞50%，P＜0.10表明存在统计学异质性，选择随机效应模型进行Meta分析；而当I2＜50%，P＞0.10，表明不存在统计学异质性，选择固定效应模型进行Meta分析；采用漏斗图检验发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究特征 初检2009年1月—2020年3月文献，获得相关文献1 012篇，剔除重复文献212篇，阅读文题与摘要初筛排除710篇，进一步阅读全文排除65篇后，质量评估剔除质量不佳5篇，最终纳入文献20篇［14-33］，其中6篇英文文献、14篇中文文献。涉及2 427例研究对象。文献筛选流程如图1所示；文献质量如图2所示；研究特征和一般资料如表1所示。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 纳入研究文献的质量评价 根据随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源，将各研究评估为“低风险偏倚”“偏倚风险不确定”“高偏倚风险”。文献质量总体质量水平尚可，在Cochrane协作网偏倚风险评价标准上平均为3～5项低风险偏倚（见图2）。

图2 纳入研究的风险偏倚评估Figure 2 Risk bias assessment of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 胆总管结石清除率 16 篇文献［14-25，27-28，30，32］报道了胆总管结石清除率。行异质性检验，I2=24%，P=0.18，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组胆总管结石清除率比较，差异无统计学意义〔OR=1.11，95%CI（0.78，1.58），P=0.55，见图3〕。

图3 胆总管结石清除率Meta分析的森林图Figure 3 Forest plot of Meta analysis on choledoch stone clearance ratio

2.3.2 术后并发症发生率 19篇文献［14-27，29-33］报道了术后并发症发生率。行异质性检验，I2=0，P=0.53，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，接受一步法LCBDE+LC治疗的患者的术后并发症发生率低于接受序贯二步法ERCP/EST+LC治疗的患者，差异有统计学意义〔OR=0.57，95%CI（0.43，0.75），P＜0.000 1，见图 4〕。

图4 术后并发症发生率Meta分析的森林图Figure 4 Forest plot of Meta analysis on postoperative complication ratio

2.3.3 手术中转率 16 篇文献［14-21，23-24，27-31，33］报道了手术中转率。行异质性检验，I2=0，P=0.92，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组的手术中转率比较，差异无统计学意义〔OR=1.11，95%CI（0.64，1.93），P=0.71，见图5〕。

图5 手术中转率Meta分析的森林图Figure 5 Forest plot of Meta analysis on surgical transferance ratio

2.3.4 胆漏率 18篇文献［14-27，29-30，32-33］报道了胆漏率。行异质性检验，I2=0，P=0.73，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，接受一步法LCBDE+LC治疗的患者的胆漏率高于接受序贯二步法ERCP/EST +LC治疗的患者，差异有统计学意义〔OR=3.68，95%CI（2.10，6.45），P＜0.000 01，见图6〕。

图6 胆漏率Meta分析的森林图Figure 6 Forest plot of Meta analysis on the bile leakage ratio

2.3.5 胰腺炎发生率 17 篇文献［14-21，23-27，29-30，32-33］报道了胰腺炎发生率。行异质性检验，I2=0，P=1.00，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，接受一步法LCBDE+LC治疗的患者胰腺炎发生率低于接受序贯二步法ERCP/EST +LC治疗的患者，差异有统计学意义〔OR=0.13，95%CI（0.06，0.27），P＜0.000 01，见图 7〕。

图7 胰腺炎发生率Meta分析的森林图Figure 7 Forest plot of Meta analysis on pancreatitis ratio

2.3.6 残留结石率 13 篇文献［15-16，18-20，23，25，27-32］报道了残留结石率。行异质性检验，I2=0，P=0.55，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组残留结石率比较，差异无统计学意义〔OR=0.73，95%CI（0.45，1.19），P=0.21，见图8〕。

图8 残留结石率Meta分析的森林图Figure 8 Forest plot of Meta analysis on residual stone ratio

2.3.7 结石复发率 5篇文献［16，20，24，26，27］报道了结石复发率。行异质性检验，I2=0，P=0.92，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，接受一步法LCBDE+LC治疗的患者的结石复发率低于接受序贯二步法ERCP/EST +LC治疗的患者，差异有统计学意义〔OR=0.33，95%CI（0.16，0.69），P=0.003，见图9〕。

图9 结石复发率Meta分析的森林图Figure 9 Forest plot of Meta analysis on stone recurrence ratio

2.3.8 住院费用 因考虑各国医疗计费不同，住院费用仅分析来源于国内的研究对象。共入选 8 篇文献［22，25，26，29-33］。行异质性检验，I2=85%，P＜0.000 01，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，接受一步法LCBDE+LC治疗的患者的住院费用低于接受序贯二步法ERCP/EST +LC治疗的患者，差异有统计学意义〔SWD=-1.07，95%CI（-1.44，-0.69），P＜0.000 01，见图 10〕。

图10 住院费用Meta分析的森林图Figure 10 Forest plot of Meta analysis on hospitalization cost

2.3.9 住院时间 14 篇文献［15，17，20，21，23，25-33］报道了住院时间。行异质性检验，I2=95%，P＜0.000 01，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组住院时间比较，差异无统计学意义〔SWD=-0.43，95%CI（-0.87，0.02），P=0.06，见图11〕。

图11 住院时间Meta分析的森林图Figure 11 Forest plot of Meta analysis on length of hospitalization stay

2.3.10 手术时间 13 篇文献［15，17，18，21，22，24-29，31，32］报道了手术时间。行异质性检验，I2=98%，P＜0.000 01。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组手术时间比较，差异无统计学意义〔SWD=-0.28，95%CI（-1.09，0.53），P=0.50，见图12〕。

图12 手术时间Meta分析的森林图Figure 12 Forest plot of Meta analysis on operation time

2.3.11 发表偏倚 以结石清除率漏斗图为例（见图13），可根据漏斗图结果认为不存在明显发表偏倚，故认为Meta分析的结论较为可靠。

图13 结石清除率的漏斗图Figure 13 Funnel plot of choledoch stone clearance ratio

3 讨论

对于胆囊结石合并胆总管结石的治疗，传统的开腹手术存在创伤大、并发症多、术后恢复时间长、住院时间长，并且需长期置留T管等劣势，在临床中应用较少，而微创治疗一步法LCBDE+LC和序贯二步法ERCP/EST +LC是主要治疗方法。两种方法各有其特点和优势。一步法LCBDE+LC可以用腹腔镜一期切除胆囊和胆总管探查取石，能比较准确定位并可用于腹腔置管引流、清除炎性渗出液及坏死组织。其能通过胆总管探查术取出结石，而且对于胆管无炎症水肿者，还可试行胆总管一期缝合，而对于不能一期缝合者，则常规行T管引流或者内置J型管引流。选用此方案不会损伤Oddi括约肌，缺点是创伤相对较大，手术时间长、并发症发生率高。ERCP/EST＋LC则有无需全身麻醉、手术创伤相对小的优点，而且其能应用于年老或术前一般情况欠佳的患者，但此方案术后残余结石发生率较高，有消化道梗阻、胃毕Ⅱ式部分切除术后和胆总管巨大结石患者难以成功。此方案主要并发症是上消化道损伤、胆管损伤、胆系感染、胰腺炎加重，且行十二指肠乳头肌EST术时易导致乳头部位出血、Oddi括约肌损伤、逆行感染、结石再发、肠胆反流、破坏胆管的自然机制，导致急性或慢性胆管炎发生，还可能诱发胆管上皮的病理组织学改变，甚至发生胆管癌。为了比较两者在治疗胆囊结石伴胆总管结石方面的疗效和安全性，国内外学者进行了大量的临床研究，2013年陈超波等［34］经Meta分析证明两种微创方式在结石清除率、并发症发生率及手术时间、住院时间方面未见明显差异。2016年BARRERAS等［19］证明ERCP/EST+LC和LCBDE+LC在胆结石清除率上无统计学差异。2018年毛波栋等［27］发现与ERCP/EST+LC比较，LCBDE+LC治疗胆囊结石伴胆总管结石更加安全有效，且术后恢复更佳，生活质量更好；罗浩等［29］通过临床研究认为两种微创治疗方案在有效性及安全性方面无统计学差异；PAN等［8］研究发现与ERCP/EST+LC组相比，LCBDE+LC组的结石清除率更有优势，而围术期并发症发生率、手术中转率、结石保留率、结石复发率、手术时间、住院时间、总费用显著降低，提示LCBDE+LC在围术期安全性、术后短期和长期疗效方面均优于ERCP/EST+LC。2019年汤普森等［35］通过Meta分析得出结论，ERCP/EST+LC能够降低残石率，但LCBDE+LC能缩短住院天数，而两种术式在胆总管结石清除率、手术中转率、并发症发生率和手术时间方面则无统计学差异。2020年冯艳等［9］通过Meta分析发现，LCBDE+LC与ERCP/EST+LC两种方案的疗效及安全性相当，在手术时间及住院时间上均未呈现明显差异，但是纳入的文献较少，因此学者们对于两种方法的优劣性尚不能形成统一意见。

虽然国内外有几篇Meta分析比较了LCBDE+LC与ERCP/EST+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石的疗效，但均存在一定局限性。而国外Meta分析论文仅纳入英文文献而未纳入中文文献。国内一些Meta分析论文存在以下不足：（1）发表时间较早；（2）纳入文献数量较少；（3）纳入文献包括了RCTs或非RCTs，从而增加了潜在选择和发表偏倚的风险；（4）将先ERCP/EST后LC、先LC后ERCP/EST、ERCP/EST和LC同时进行的文献全部纳入，从而导致了一定的异质性。考虑到国内也有很多较好的RCTs比较LCBDE+LC与ERCP/EST+LC治疗胆总管结石的疗效，可以为大数据分析提供有力的论据，因此在本研究中选入了国外和国内质量较高的文献，共20篇RCTs进行了Meta分析。因考虑到腹腔镜于20世纪90年代首次报道，当时腹腔镜技术尚未成熟，纳入当时的文献可能存在异质性，因此本项Meta分析只纳入近年发表的最新数据（2009—2020年）。考虑到先ERCP/EST后LC、先LC后ERCP/EST、ERCP/EST和LC同时三者之间本身存在异质性，本Meta分析只纳入序贯二步法ERCP/EST+LC（即先ERCP/EST后LC）和一步法LCBDE+LC的RCTs，本研究结果大部分没有统计学异质性。本项Meta分析发现，与序贯二步法ERCP/EST +LC相比，一步法LCBDE+LC的结石清除率、手术时间、住院时间、手术中转率及残留结石率无统计学差异，而术后并发症发生率、复发率、住院费用较低。提示一步法LCBDE+LC在手术疗效方面和序贯二步法ERCP/EST +LC相当，而在围术期安全性及防止结石复发方面较有优势。本Meta分析存在一定的不足：剔除了部分年代较早的文献及非序贯二步法ERCP/EST +LC的文献，从而导致纳入的英文文献数量相对偏少；手术时间、住院时间及住院费用存在着较大的异质性，考虑和所纳入研究的人群分布于不同地区且各地区之间的医疗条件、医疗水平及医保政策不同相关；所纳入的研究对象病情、术前健康情况和胆总管结石数目不完全一致，可能存在一定的异质性。因此在以后的临床研究中，还需纳入更多的RCTs，更多的样本量进行研究以证实结果的稳定性。

综上所述，一步法LCBDE+LC和序贯二步法ERCP/EST+LC均能有效治疗胆囊结石伴胆总管结石，与序贯二步法ERCP/EST +LC相比，一步法LCBDE+LC术后并发症发生率、复发率、住院费用较低，在围术期安全性及防止结石复发上有优势。由于LCBDE不会损坏十二指肠乳头括约肌，因此对于结石体积较大的患者、消化道梗阻、毕Ⅱ式胃大部分切除术后患者，推荐一步法LCBDE+LC，对于年轻且结石较小的患者，推荐无EST的ERCP+LC序贯二步法，对于年老或合并重度梗阻性黄疸或较严重心肺功能不全患者，推荐序贯二步法ERCP/EST +LC。具体实施应根据患者实际病情及医院条件，个性化选择最合适的微创治疗方式。

作者贡献：林秋满进行文章的构思与设计、统计学处理及撰写论文；王桂良进行研究的实施与可行性分析，结果分析与解释；张鑫进行数据收集；钟亭西进行数据整理；吴灶璇进行论文的修订；李兴负责文章的质量控制及审校；王桂良、龚敏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。