希恩综合征并发垂体危象患者精神异常的影响因素分析

郭久畅，张琳，王茜，杨丹，章莹，张晗，廖鑫，高琳

本研究价值：

（1）本研究发现首个24 h静脉予以较高量的氢化可的松及较低水平的血钠可能增加了希恩综合征并垂体危象患者发生精神异常的风险，起始小剂量激素并控制给药速度可能降低精神异常的发生。（2）本研究结果适用于希恩综合征并垂体危象患者，并为该类患者的成功救治提供了一定的临床参考，但本研究的样本量较小，在推广应用时需谨慎。

围生期女性因腺垂体缺血坏死而导致的腺垂体功能减退症称为希恩综合征，可表现为部分或全腺垂体功能减退，严重时诱发垂体危象。希恩综合征的治疗主要是激素替代疗法，救治过程中可能会出现精神异常，并发垂体危象时更易发生［1］，临床治疗十分棘手。目前国内外关于希恩综合征并发垂体危象的研究多为个案报道，主要涉及疾病的诱因、并发症，以及疾病的诊断、治疗［2-4］，而探讨垂体危象患者发生精神异常可能危险因素的研究较少，本研究通过分析并发垂体危象的希恩综合征患者的临床资料，探讨其发生精神异常的危险因素，旨在为该病的成功救治提供一定的临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月—2019年8月于遵义医科大学附属医院内分泌科住院治疗的并发垂体危象的希恩综合征患者47例为研究对象。根据是否发生精神异常分为精神异常组（PS组，n=20）及非精神异常组（NPS组，n=27）。纳入标准：（1）符合希恩综合征的诊断：明确的产后大出血病史；垂体前叶功能减退；血清中部分或全垂体激素低下，或腺垂体功能试验阳性；除外其他可能导致垂体前叶功能减退的原因（如头部创伤、肿瘤、放化疗、手术等）［5］。（2）符合垂体危象的诊断标准：在全垂体功能减退的基础上出现高热、低温、低血糖、水中毒、低血压、循环衰竭等一种或多种表型［5］。排除标准：入院前已发生精神异常、本身有精神病史或精神病家族史的患者（精神异常的诊断标准：人的外在表现、动作行为等表现出异常精神活动，如抑郁、类精神分裂症状态或躁狂等）。本研究经遵义医科大学附属医院伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2 方法 通过查询病例系统获取患者的年龄、病程、血压、身高、体质量，计算其体质指数（BMI），治疗前抽取肘静脉血测量血红蛋白、血清钠离子、血糖、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（COR），空腹静脉血测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）。血糖采用己糖激酶法测定，血脂采用Olympus（AU2700）全自动分析仪测定，FT3、FT4、TSH采用全自动直接化学发光免疫分析仪（德国西门子有限公司，ADVIA Centaur XP型） 测 定，LH、FSH、PRL、E2、GH、ACTH、COR采用Roche Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪（试剂购于罗氏公司）测定；收集首个24 h氢化可的松（24 h HC）用量及发生精神异常前HC的累积用量（部分为等价转换，如泼尼松5 mg=HC 20 mg）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以〔M（P25，P75）〕表示，两组间比较采用秩和检验；进行二元Logistic回归分析探索希恩综合征并发垂体危象患者发生精神异常的影响因素；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），评价诊断的灵敏度、特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间临床及实验室资料比较 两组间年龄、病程、DBP、BMI、血红蛋白、血糖、FT3、FT4、TSH、FSH、LH、PRL、E2、GH、COR、TC、TG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。PS组SBP、血清钠离子水平低于NPS组，ACTH、24 h HC、发生精神异常前HC累积用量高于NPS组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组间临床及实验室资料比较Table 1 Comparison of clinical and laboratory characteristics between two groups

2.2 希恩综合征并发垂体危象患者出现精神异常影响因素的二元Logistic回归分析 以是否出现精神异常（赋值：是=1，否=0）为因变量，以SBP（赋值：实测值）、血清钠离子（赋值：实测值）、24 h HC（赋值：实测值）及发生精神异常前HC的累积用量（赋值：实测值）为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，24 h HC、血清钠离子水平是希恩综合征并发垂体危象患者发生精神异常的影响因素（P＜0.05，见表2）。

表2 希恩综合征并发垂体危象患者出现精神异常影响因素的二元Logistic回归分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of related factors for mental symptoms

2.3 24 h HC、血清钠离子对希恩综合征并发垂体危象患者发生精神异常的预测价值 24 h HC预测精神异常发生的曲线下面积（AUC）95%CI为〔0.756（0.614，0.897），P＜0.01〕，灵敏度为0.750，特异度为0.667，最佳截断值为135.0 mg；血清钠离子预测精神异常发生的 AUC 95%CI为〔0.744（0.599，0.890），P＜0.01〕，灵敏度为0.741，特异度为0.700，最佳截断值为119.6 mmol/L；24 h HC联合血清钠离子预测精神异常发生的AUC 95%CI为〔0.855（0.748，0.961），P＜0.01〕，灵敏度为0.899，特异度为0.650（见图1）。

图1 24 h HC、血清钠离子对发生精神异常预测价值的ROC曲线Figure 1 Predictive value of the dosage of hydrocortisone in the first 24 hours of treatment and serum sodium ion for mental symptoms by ROC analysis

2.4 首个24 h内HC用量 2例患者入院后前4 h HC用量为100 mg，后20 h缓慢静脉滴注HC，总量达350 mg，未发生精神异常。

3 讨论

妊娠期腺垂体增大、蝶鞍容量相对不足、血管痉挛、血栓形成和凝血异常均被认为参与了腺垂体缺血坏死，甚至垂体自身免疫也可能参与其中，但导致希恩综合征的主要因素仍被认为是产后大出血［6］。西方国家腺垂体功能减退症无性别差异，患病率为（29.0～45.5）/10万，在我国，希恩综合征仍为腺垂体功能减退症的主要类型，且为垂体危象的首要原因［5］。垂体危象若处理不当可能致死，静脉予以糖皮质激素是抢救垂体危象时有效的疗法，但救治过程中出现精神异常时有报道，为临床治疗带来难题。

希恩综合征患者发生精神异常的原因较复杂，文献报道低血钠、低血糖、甲状腺功能减退、低血压或循环衰竭可能导致脑细胞缺血缺氧、脑细胞水肿、神经信号传递障碍及神经元凋亡［7-9］；性激素不足与缺乏使得其对神经系统的保护作用减弱［10］；大剂量补充糖皮质激素后导致神经细胞膜超极化而选择性抑制电活动和/或神经递质的平衡被破坏［11］，均可能诱发精神异常。并发垂体危象者常伴严重的低血钠、低血糖，循环衰竭及腺垂体激素不足或缺乏，就诊时因病情危重需静脉补充大剂量糖皮质激素，故发生精神异常的概率可能更高，但具体影响因素尚未完全明确。本研究结果显示，发生精神异常患者较未发生患者SBP、血清钠离子水平明显降低，24 h HC及发生精神异常前HC累积用量明显增高，且24 h HC用量增加是发生精神异常的危险因素，血清钠离子水平升高是其保护因素，说明上述指标均与精神异常的发生关系紧密。垂体危象24 h HC推荐量为200～300 mg［5］，本研究中PS组的平均用量为（200.0±90.8）mg，并未超出推荐量却发生了精神异常，而NPS组的平均用量为（117.8±75.7）mg，低于推荐剂量，患者未发生精神异常且各项生命体征好转，此外入组患者发生精神异常HC的临界用量仅为135.0 mg，推测这类患者由于长期糖皮质激素缺乏，其受体数目及亲和力上调，机体出现了过敏现象［12］，激素耐受量更低。由此可见，这类患者即使用推荐剂量内的糖皮质激素，也可能出现神经系统强烈兴奋，诱发精神异常。故对于机体长期缺乏糖皮质激素的患者，起始小剂量激素替代治疗使机体逐渐适应外源性糖皮质激素的补充，逐步缓解病情，可能会降低其发生精神异常的风险。本研究还发现，2例NPS组患者首24 h内激素用量达350 mg，却未出现精神异常，仔细查阅病历发现，两例均非一次给药，前4 h给药量为100 mg，后20 h内缓慢补充余下剂量，据此考虑除首个24 h激素用量外，24 h内的给药速度可能也与精神异常的发生密切相关，但需要进一步的大样本研究证实。本研究结果也显示，较低水平的血清钠离子对精神异常的发生有着一定的预测价值。此外，有学者也认为，早期过快的纠正低钠水平及大剂量的静脉滴注糖皮质激素可能会导致脑桥中央髓鞘溶解［13］，进而诱发精神异常。本研究结果也显示，血清钠离子联合24 h HC对精神异常的预测价值更高，进一步说明两者均与精神异常的发生密切相关。

综上所述，希恩综合征并发垂体危象的患者病情危重，救治过程中可能发生精神异常，起始小剂量激素替代治疗，适当控制给药速度，并注意血钠的平衡，既可达到改善病情的效果，也可能降低精神异常的发生率，但具体发病机制有待进一步深入的研究。

作者贡献：郭久畅进行文章的构思与设计，数据整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订；张琳、王茜、杨丹、章莹、张晗进行研究的实施与可行性分析；郭久畅、张琳进行数据收集；廖鑫负责文章的质量控制及审校；高琳对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。