初治涂阳肺结核患者治愈后的随访观察及复发情况的影响因素分析

李鹰，王祖康，魏尤良，龚志华

近几年结核病发病率在世界范围内有上升的趋势，对人类健康造成威胁。研究证实，以HRZ药物为核心的短程抗结核病化疗方案可以获得较好的疗效［1-2］。但在抗肺结核化疗过程中，结核菌易产生耐药性［3］，降低治愈率［4］。部分肺结核患者治愈后还会复发［5］，严重影响了患者正常生活。治愈后复发的肺结核患者也是临床关注的重点和研究的热点［6］。2000年我国第四次肺结核调查结果显示，初治涂阳肺结核患者在规范化治疗下的治愈率可达90%以上，但复发的治愈率只有31%～70%［7］。而未治愈者具有传染性，会给患者及其家庭与社会带来不利影响。本研究通过对近几年本院呼吸内科收治的肺结核患者治愈后复发情况进行分析，以探讨短程抗结核病化疗的疗效及复发的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取江西省萍乡市第三人民医院呼吸内科2015年1月—2018年1月收治的初治涂阳肺结核患者115例为研究对象，其中男72例，女43例；年龄18～75岁，平均年龄（39.3±13.2）岁；住院患者70例，门诊患者45例；城镇居民42例，非城镇居民73例。纳入标准：（1）确诊为初治肺结核（痰涂片阳性，痰菌培养阳性）；（2）年龄：18～75岁；（3）经胸部X线检查可见肺部伴有空洞或渗出型结核病灶，对胸片上不明确的可疑病灶行胸部CT检查证实肺结核；（4）有2年的随访记录。排除标准：（1）既往有结核病病史；（2）入院前经抗结核病治疗；（3）肺外结核患者；（4）严重的肝、肾功能损害；（5）对抗结核病化疗药物有使用禁忌证；（6）合并免疫系统疾病、肿瘤、糖尿病，以及其他可能影响抗结核病治疗效果的疾病。本研究已通过萍乡市第三人民医院伦理委员会审批。患者均对研究内容知晓，且自愿参与，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 前2个月，接受短程治疗方案，每日2HRZE/4HR〔H：异烟肼（isoniazide，INH），剂量0.3 g；R：利福平（rifampicin，RFP），剂量0.45 g；Z：吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA），剂量1.5 g；E：乙胺丁醇（ethambutol，EMB），剂量0.75 g〕，或者隔日2H3R3Z3E3/4H3R3。如第2个月末时痰菌检查结果仍为阳性，则延长1个月强化期、缩短1个月继续期，化疗方案改为：3H3R3Z3E3/3H3R3。疗程为6个月，疗程结束后停药，接受检查和评估。如痰菌检查结果仍为阳性，则改为复治化疗方案（2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3）继续化疗。

1.2.2 相关检查和随访 （1）治疗前：痰涂片及痰结核分枝杆菌培养，连续3次，药敏试验1次。（2）治疗期间：每月末痰涂片3次及痰结核分枝杆菌培养1次，直至疗程结束（第6个月末）。（3）疗程结束：科室有专门的结核病患者随访记录表，对全部患者持续随访2年。主管大夫负责通知其管床的患者定期到院复查并做痰菌检查，记录电话随访结果。随访时间：要求疗程结束后治愈患者在第1年内，每3个月到院复查1次，常规行痰涂片检查；1年后，每6个月到院复查1次，常规行痰涂片检查。

1.3 观察指标及评价标准 观察短程化疗的疗效，化疗药物的毒副作用，随访2年的复发率，分析与复发情况有关的因素。（1）治愈的判定：根据中华医学会结核病科学会修订标准（1982年）［8］进行判定。涂阳肺结核患者接受化疗药物治疗，疗程结束后，经检查痰菌转阴〔痰涂（-）培（-）〕。（2）痰菌转阴的定义：连续2个月痰菌阴性〔痰涂（-）培（-）〕且未再复发［9］。（3）复发的定义：肺结核患者完成全部疗程获得治愈，再次行（3份标本）痰涂片检查发现1次痰涂片镜检阳性〔痰涂（+）〕［2］，痰结核分枝杆菌培养检查阳性〔培（+）〕。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据处理和分析。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；计量资料以（±s）表示；复发情况的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 短程化疗的完成情况及近期疗效 94.8%（109/115）的患者完成短程化疗并治愈〔痰涂（-）培（-）〕，均纳入本研究的统计分析；其余2.6%（3/115）的患者中断治疗，未完成短程化疗；1.7%（2/115）的患者治疗失败，随访第6个月时痰涂（+）；无死于肺结核的患者；0.9%（1/115）因未遵照方案治疗而剔除。

2.2 短程化疗完成后的随访结果 对109例完成短程化疗患者的随访资料进行分析，见表1。化疗疗程结束后，随访2年，共复发8例，复发率为7.34%（8/109）。

表1 109例初治涂阳肺结核患者治愈后的随访观察结果〔n（%）〕Table 1 Follow-up results of 109 cured patients with newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis

2.3 对复发情况的影响因素分析 不同性别、化疗结束后随访时间初治涂阳肺结核患者治愈后复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同年龄、痰菌转阴时间的初治涂阳肺结核患者治愈后复发率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中≥60岁的初治涂阳肺结核患者治愈后复发率高于18～39岁，差异有统计学意义（P＜0.05）；痰菌转阴时间＞3个月的初治涂阳肺结核患者治愈后复发率高于痰菌转阴时间2个月，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。以是否复发（赋值：1=否，2=是）为因变量，以年龄（赋值：1=18～39岁；2=40～59岁；3=≥60岁）、痰菌转阴时间（赋值：1=2个月；2=3个月；3=＞3个月）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄（≥60岁）、痰菌转阴时间（＞3个月）均是复发的危险因素（P＜0.05，见表3）。

表2 不同特征初治涂阳肺结核患者治愈后复发率比较〔n（%）〕Tanle 2 Comparison of recurrence rate of cured patients with newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis with different characteristics

表3 初治涂阳肺结核患者治愈后复发率影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of recurrence rate of newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis patients after being cured

3 讨论

痰涂片检查是目前临床上诊断肺结核时常采用的具有较强特异性的实验室检查方法。但痰涂片检查的检出率低，增加了漏诊率［10-11］。因此，本研究为提高痰液标本检出准确率，采用痰涂片检查同时结合痰菌培养的结果判定抗结核治疗的疗效。

李文志［12］研究中，对初治涂阳肺结核（45例）应用1SHRZ/4HR方案，疗程结束后随访3年发现，痰菌转阴率为97.7%，痰菌复阳率为2.4%，提示短程抗结核病化疗的疗效较好。由本研究结果可见，初治涂阳肺结核患者经每日或隔日HRZE联合药物方案治疗，94.8%的患者痰菌转阴，获得治愈。可能是因为以HRZ核心药物的短程抗结核病化疗对繁殖中的代谢旺盛的结核菌群有强大的杀菌作用，且对低代谢中休眠的结核菌也有强大的杀菌作用，尤其是利福平——短程化疗中杀菌的关键药物［13-14］。本研究中的109例初治涂阳肺结核患者完成短程化疗、经实验室检查均获得了痰菌转阴、且在1年之内无复发患者。另外，本研究结果中2例患者在治疗后6个月仍未获得痰菌转阴，治疗失败。本研究中，肺结核患者的治愈率与其他地区［15-17］相似，为多数治疗方案的常规效果。

抗结核病化疗方案的常见毒副作用主要表现为上腹痛和皮肤症状（皮肤瘙痒，皮疹等）。抗肺结核治疗的疗程越长，患者出现依从性差、遵医嘱服药的比例越低。吡嗪酰胺在降低复发率、减少药物毒副作用方面可起到重要的作用［18-20］。本研究中，短程化疗方案中的药物均为抗结核病治疗的基本用药，多数患者对其该治疗方案具有一定的耐受性。本研究中没有因毒副作用退出的病例。

不遵医嘱服药会影响抗结核病的疗效，降低治愈率。不规则服药易使结核菌产生耐药性［21］。许卫国等［9］对1 730例涂阳肺结核治愈的患者进行3年随访观察，发现治疗后第1、2、3个月和＞3个月经痰结核分枝杆菌厚涂片检查，痰菌复阳率为3.3%、2.1%、5.3%和8.8%，提示治疗后第3个月开始初治涂阳肺结核治愈患者的复发率逐渐增高。冼翠平等［18］对初治涂阳肺结核患者强化期痰菌转阴的影响因素进行分析，发现痰菌菌量、病灶范围（分布在1～6个肺野）、是否合并糖尿病、耐药种数等是影响强化期末痰菌阴转率的相关因素。本研究中纳入分析的患者均未合并糖尿病等可能影响统计学分析结果的合并症。

本研究对抗结核病治疗后不同痰菌转阴时间的初治涂阳患者的复发情况进行了分析，结果表明：痰菌转阴时间2个月、3个月及＞3个月的患者例数不同，其在疗程结束后随访期间的复发情况也不同；其中，痰菌转阴时间2个月的患者中，复发患者的比例较低，提示痰菌转阴越早，机体对抗结核治疗的应答反应越迅速，提示机体抵抗力强在抗结核病治疗后不易再次复发。笔者分析，在初治涂阳肺结核患者短程化疗过程中，需重视每月1次的痰菌检查，一旦发现患者在第2个月末时痰菌检查结果仍为阳性，应及时变更化疗方案，延长1个月强化期、缩短1个月继续期，以期得到更高的机体应答反应，尽早获得痰菌转阴的治疗目标。另外，笔者分析，如患者在治疗第2个月时仍痰菌阳性可能存在耐药性。此时可以加用二线药物以减少复发［22-23］。有条件的，最好做药敏试验来指导临床及时调整治疗方案，这一点在住院患者更易做到。对出院患者，因国内医疗机构医疗资源有限，还需联合县级及以上疾控中心结防科的力量来对患者进行持续随访及痰菌复查。

通过对初治涂阳肺结核患者治愈后复发的影响因素进行分析，单因素研究结果显示，年龄、痰菌转阴时间均可能导致初治涂阳肺结核患者治愈后复发。而多因素的进一步分析证实，年龄（≥60岁）、痰菌转阴时间（＞3个月）是影响复发的危险因素。年龄越大，患者的抵抗力越差，合并症也越多，因此较易复发。而痰菌转阴时间越长，提示机体对抗结核治疗的应答反应越慢，治疗效果越差，因此也会在一定程度上影响预后，导致复发率升高。

本研究的观察对象均为肺结核患者，结核病菌经血液、淋巴途径传播至全身，其病情发展速度、轻重缓急等均因人而异。故目前针对这类患者的具有创新性内容的前瞻性临床研究并不多见。本研究是对病历资料的回顾性分析，研究设计存在一定的不足，对相关因素的研究不够全面，未来有待增加观察项目，以进行更加深入、全面的分析。

总之，对初治涂阳肺结核患者治愈后还需持续有效的随访及观察，因这部分患者的复发情况与其年龄及痰菌转阴时间有关，建议临床在短程化疗过程中密切监测痰菌结果，及时调整化疗方案，以期降低初治涂阳肺结核患者治愈后复发率。

作者贡献：李鹰进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；王祖康、魏尤良进行数据收集、整理，统计学处理；李鹰、龚志华进行论文的修订；龚志华负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。