儿童低级别胶质瘤诊断及治疗的研究进展

朱 涛，李禄生

（重庆医科大学附属儿童医院神经外科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室,重庆 400000）

脑肿瘤是目前儿童发生癌症相关死亡的最主要原因[1-2]。在脑肿瘤中，低级别胶质瘤(low-grade gliomas，LGGs)最为常见。此病患者约占所有脑肿瘤患者的30%～50%。LGGs患者的预后通常良好，其5年总生存率约为95%。高级别胶质瘤(high-grade gliomas，HGGs)在临床上很罕见，且目前没有特效的疗法[3]。LGGs和HGGs患儿在临床表现和生物学特征上都有异于成人胶质瘤患者[4]。儿童低级别胶质瘤（Pediatric low-grade gliomas，PLGGs）是一组异质性肿瘤，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和混合胶质-神经元组织的肿瘤。虽然临床行为可能不同，但大多数PLGGs是惰性肿瘤，不会发生恶性转化。部分病例报告甚至描述了一些PLGGs自发消退的现象[5-6]。虽然PLGGs患儿的预后较好、死亡率低，但此病的高发病率和高复发率仍是临床上的重大挑战。部分PLGGs患儿可出现癫痫、智力发育障碍、认知障碍及运动障碍等后遗症。进一步研究PLGGs的发病原因、发病机理及新的治疗策略，提高该病患儿的总生存率、延长其无进展生存期及改善其生存质量，一直是医学研究的重点。本文对PLGGs的临床表现、病理与分子诊断、治疗方式等进行总结，为临床上诊治该病提供参考。

1 PLGGs的临床表现

PLGGS的临床表现不仅与肿瘤的类型相关，还与肿瘤的位置、大小、病程的长短及生长方式相关。PLGGs的临床表现可分为全身性症状和局灶性症状。约有50%的患儿会在被确诊患有PLGGs前的6个月（甚至更长时间）出现相关症状。PLGGs的全身性症状是通常是由于脑室梗阻引起颅内压增高导致的相关表现，包括头痛(特别是发生于早晨的头痛)、恶心、呕吐和嗜睡等。进行体格检查时，可发现PLGGs患儿存在前囟膨隆、双眼向上注视减少、第六节脑神经麻痹和视乳头水肿等体征。导致此类体征的PLGGS主要位于小脑、视交叉/下丘脑、脑干背外侧(从第四脑室底部生长到脑室)和顶盖区(可阻塞脑导水管)[7]。PLGGs可发生在中枢神经轴的任何地方，最常发生于小脑。小脑PLGGs占所有儿童CNS肿瘤的15%～25%。发生于其他部位的常见PLGGs包括大脑半球PLGGs (占所有儿童CNS肿瘤的10%～15%)、深中线结构PLGGs (占所有儿童CNS肿瘤的10%～15%)、视神经通路PLGGs (占所有儿童CNS肿瘤的5%)和脑干PLGGs (占所有儿童CNS肿瘤的2%～4%)[8]。PLGGs的局灶性症状包括局灶性神经学表现、癫痫和内分泌疾病的症状，其发生情况主要由病灶所在的位置决定。小脑PLGGs可导致共济失调和语言韵律障碍。大脑半球PLGGs的表现包括癫痫、偏瘫和行为改变，主要取决于哪一个脑叶受累。下丘脑、垂体PLGGs患儿可能发生肥胖、发育不良、尿崩症、其他内分泌功能障碍及视神经交叉压迫造成的视野缺损等表现[9-11]。PLGGs的病程往往较长，早期识别并诊断该病对于减少患儿的并发症有着重要的意义。

2 PLGGs的临床诊断

在影像学方面，发生于各部位的PLGGS有着相似的特征。在对此病患儿进行磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查时可观察到以下影像学特征：T1加权时病灶呈低信号，T2加权时病灶呈高信号；病灶边界不清楚，瘤周可出现轻度水肿带，并可伴有局部轻度占位征象；脑中线通常移位不明显，脑池基本无异常；经增强扫描病灶可呈现不同程度的强化。根据典型临床表现和影像学表现(颅脑MRI或CT表现)，临床上可确诊PLGGs。但确诊该病后仍需对患儿进行肿瘤组织活检（或经手术切除肿瘤后取组织进行病理检查），在条件允许时可进行肿瘤组织全切检查，以明确肿瘤的组织分型。对于视神经通路/下丘脑胶质瘤患儿，如果其MRI特征与低度恶性胶质瘤一致，为了保留视神经功能，可对其进行临床诊断，不用对其进行手术活检[12]。对于脑深中线和脑干PLGGs，进行肿瘤组织活检时应谨慎，特别是在患儿无症状且连续进行影像学评估病情未进展的情况下仅应对其进行随访观察。对于大多数PLGGs，应在手术后对肿瘤切除部位进行影像学检查，评估肿瘤的分期，以确定肿瘤的切除范围是否适宜。在术后24～48 h内应对患儿进行复查，以观察残留肿瘤与术后变化情况。PLGGs患儿发生肿瘤播散和软脑膜受累的情况并不常见。如果怀疑其肿瘤转移，应对其全脑、全脊髓进行MRI检查并采集其脑脊液进行肿瘤细胞学检查[13]。

3 PLGGs的病理与分子诊断

PLGGs的病理类型主要包括毛细胞型星形细胞瘤(pilocytic astrocytoma,PA)、多形性黄色细胞型星形细胞瘤(pleomorphic xanthroastrocytoma,PXA)、弥漫性星形细胞瘤(diffuse astrocytoma,DA)、胚胎细胞发育不良型神经上皮肿瘤(dysembroplastic neuroepithelialtumor,DNET)、血管中心型胶质瘤(Angiocentricglioma,AG)、少突胶质细胞(Oligedendroglioma,OG)等，还包括其他非常罕见的亚群[14-15]。特别的是，PA很少发生于成人，但是PLGGs的主要组织学类型。相反，DA与成人肿瘤恶性进展的发生相关，但很少在儿童中发现[7，16-17]。

PLGGs的发生机制尚不清楚。导致此情况的一个限制性因素是，我们无法识别常见肿瘤标本的分子异常。最近十余年，我们逐渐了解PLGGs的分子特征，发现其存在有异于成人低级别胶质瘤的分子病理学改变。PLGGs通常不会发生IDH、ATRX和p53突变，且基本不存在1p/19q全臂缺失。PLGGs的分子病理改变多表现为有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路上关键基因的改变，包括BRAF突变或融合、FGFR1突变或结构重排、NF1突变、NTRK-family融合及其他罕见的情况[18-20]。

4 PLGGs的治疗

目前，PLGGs的主要疗法是在安全的情况下对患儿的病灶进行最大范围的手术切除，并在术后对其进行密切监测。病灶的切除程度是影响患儿无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）最关键的因素[21-22]。因此，PLGGs的治疗决策可分为以下3组:1)经手术完全切除患儿的肿瘤。2)仅对患儿进行肿瘤次全切除术。3)不对患儿进行手术（仅对其进行组织活检），根据其病情对其进行非手术治疗。不能接受手术的患儿通常是病灶累及深中线幕上区、视神经通路/下丘脑或脑干的患儿。

位于小脑和大脑浅表的PLGGs最适合进行手术切除。经手术医生记录或在术后24～48 h内经脑MRI证实已成功完成肿瘤全切除手术的患儿，通常不需要进行任何进一步的治疗。在一些研究中，完全切除肿瘤后PLGGs患儿的10年总生存率可达到95%以上[23-25]。但手术后极少数患儿的病情存在复发的可能。因此，术后应对患儿进行密切的随访和影像学检查，若发现其存在病情复发的征象应积极进行干预。

PLGGs次全切除术的治疗方案在临床上一直存在争议。对PLGGs患儿进行次全切除术后，如果其发生功能损害的可能性很小且手术医生认为可行，可以尝试再次对其施行手术，切除残留的肿瘤[26]。有些医学人员指出，应对接受次全切除术后的PLGGs患儿进行短期的随访观察，每3到6个月对其进行一次脑部核磁共振成像检查。PLGGs本质上呈惰性，因此可推迟到患儿的临床症状有进展或经神经影像学检查发现异常时再决定是否对其进行再次手术切除治疗或辅助治疗。

PLGGs患儿的肿瘤若位于小脑幕上中线区域，通常不适合直接进行手术切除治疗。对于这类患儿，若其无明显的临床症状，可暂时对其进行随访和定期神经影像学检查。当其病情进展时，可对其进行辅助治疗（化疗+放疗）[27]。对于年龄大于5岁的此类患儿，建议进行放射治疗。进行局灶性放疗的范围应达到肿瘤病灶周边1～2 cm。对颅内肿瘤和年龄大于5岁的患儿进行放疗时辐射剂量应为54 Gy，对脊髓肿瘤和年龄小于5岁的颅内肿瘤患儿进行放疗时辐射剂量应为50 Gy。对于年龄小于5岁的患儿，建议进行化疗。目前对于PLGGs患儿没有明确的化疗方案。在相关的单中心研究和随机试验中，最常见的化疗方案是卡铂联合长春新碱，其余随机试验的化疗方案还包括联用硫鸟嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱、联用卡铂、长春新碱、依托泊苷或替莫唑胺等[28-29]。对于接受化疗后经影像学检查病情进展或出现症状的患儿，可重新考虑进行手术切除治疗及按年龄分层的非手术治疗（化疗+放疗）。

过去5年中，越来越多的临床试验表明，应用分子靶向药物（如BRAF抑制剂和MEK抑制剂）对接受一线化疗失败的PLGGs患儿进行治疗是有效的[30-31]。但分子靶向疗法的安全性和最佳治疗时间仍然未知，需要继续进行大量的临床试验进行验证。目前，正在进行的PLGGs相关Ⅱ期临床试验中使用了两种市售的BRAF V600E抑制剂：vemurafenib(罗氏/基因泰克)和dabrafenib(诺华)。2015年，ASCO上报道了应用dabrafenib治疗小儿BRAF V600E阳性肿瘤的Ⅰ期试验结果。2016年，欧洲肿瘤医学学会也报道了应用dabrafenib治疗小儿LGGs的最终Ⅱ期试验结果[32]。将来，随着分子检测的发展与完善、靶向药物治疗试验的开展，分子靶向治疗必将成为治疗PLGGs重要的手段之一。

5 总结与展望

PLGGs是儿童最为常见的颅内肿瘤，治疗方案以手术为主，可辅以化疗及放疗等。近年来，随着靶向治疗、电场治疗等新兴疗法的出现及化疗、放疗的不断优化，以分子病理学为基础制定的分层治疗及个体化治疗方案使PLGGs患儿获得了越来越好的临床疗效。此外，为PLGGs患儿建立长期的随访计划，监测其远期生活质量，也是保障其远期疗效、改善其生活质量的重要措施。