基于数据挖掘技术研究用中医药治疗肺间质纤维化的进展

云 梦，朱振刚

（1.天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381）

肺间质纤维化是一种累及肺泡、肺间质、细支气管的慢性进展性肺间质炎症性疾病。此病具有起病隐匿、病因病机不明、患者预后差及死亡率高等特点。此病患者需要长期或反复住院，可严重影响其生存质量。目前西医常采用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化制剂等药物治疗肺间质纤维化。用此类药物治疗肺间质纤维化虽然可取得一定的疗效，但存在副作用大、价格昂贵等缺点。中医学中并无肺间质纤维化这一病名，根据其临床特点可将其归于“肺痿”、“肺痹”等范畴。随着现代中医学的发展，中医药在肺间质纤维化的治疗中越来越受到重视。有报道称，用中医药治疗肺间质纤维化具有疗效好、不良反应少、费用低及患者对治疗的依从性高等优点。数据挖掘技术是指能够从大量、繁杂、散碎的数据中提取有价值的信息、总结潜藏规律的一种技术。目前，已有一些研究者应用数据挖掘技术来研究用中医药治疗肺间质纤维化的情况，希望通过应用该技术从散碎、不成体系的临床经验中总结出能够指导临床工作的一般规律。本文主要是基于数据挖掘技术研究用中医药治疗肺间质纤维化的进展。

1 数据挖掘技术的资料来源、研究方法和工具

肺间质纤维化的数据挖掘资料主要来源于各网络数据库、各高校图书馆藏书及临床真实病例，包括发表的现代中医药研究期刊论文、中医药硕博论文、古代医籍医案、患者的住院及门诊数据等。数据挖掘方法包括频数分析、聚类分析、关联分析、因子分析、异常点发掘等。频数分析是进行该研究必不可少的统计方法；聚类分析、因子分析可对繁杂的症状、舌脉、复方及药物进行分类、归纳；关联分析通常用来挖掘药物间的配伍关系。进行数据挖掘应用的统计工具包括Microsoft Office Excel、Epi Data、Access数 据 库、SPSS Statistics、SPSS Clementine、SPSS Modeler、“中医传承辅助平台”、“中国中医科学院西苑医院科研病例采集系统”、“名老中医学术思想挖掘平台”、“中医药关联规则挖掘软件”、“肺病现代文献数据库”。其中大多数研究者均使用Microsoft Office Excel建立的数据库，并应用SPSS系列软件进行数据挖掘。

2 基于数据挖掘技术研究肺间质纤维化的临床特征

目前，应用数据挖掘技术研究肺间质纤维化临床特征的资料包括临床病例资料[1-6]和数据库中的临床研究文献[7-8]两种。前者（临床病例资料）存在样本小、地域性明显等缺点，后者（数据库中的临床研究文献）则存在主观性、统计偏移及病例来源不稳定等问题。采用数据挖掘技术进行研究的大致方法是对肺间质纤维化的临床证候进行频数分析，然后进行聚类分析和因子分析，归类出相关症状组，提取证素，并总结临床证型。通过数据挖掘技术进行研究发现，众多研究者均肯定气短、咳嗽为肺间质纤维化最常见且贯穿病程始终的症状。对于本病的证素，众多研究者均认为“气虚”、“阴虚”、“血瘀”为本病的证素。关于“痰浊”、“痰湿”、“痰热”、“阳虚”[1]等是否为本病的证素，众多研究者尚未达成一致。考虑这可能与文献中病例的地域因素及患者的病情是否处于急性期等有关。在肺间质纤维化的病位方面，绝大多研究者都肯定了肺、肾二脏为肺间质纤维化的主要病位。赵仲雪[7]将经络列入肺间质纤维化的病位证素中，并证明了经络在本病发生发展中的重要地位。张纾难[2]不同于其他研究者，提出了“心气虚”证，强调了“心”在肺间质纤维化发生发展中的作用（考虑这可能与肺间质纤维化患者随着病情的进展会出现肺动脉高压、肺源性心脏病等有关）。但这一结论值得商榷。肺间质纤维化虚实夹杂的病机特点得到研究者的广泛认同。赵仲雪[7]研究发现，在肺间质纤维化中，实性证素的占比高于虚性证素，并认为本病的病机为虚实夹杂且以实为主。滑振等[8]研究发现，在肺间质纤维化中，虚性证素的占比略多于实性证素。导致两位学者研究结论不同的原因可能是其纳入研究文献的时间不同。在肺间质纤维化的证型方面，虽然众多研究者未能达成一致，但总体不离肺、肾、经络与气虚、阴虚、血瘀的排列组合。此外，也有研究者研究了证素、证型与肺间质纤维化患者各项临床指标的关系。薛寒[3]研究发现，脾肾阳虚型和气阴两虚型肺间质纤维化患者的血氧饱和度（oxygen saturation of blood，SaO2）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）均低于其他证型的肺间质纤维化患者。这提示脾肾阳虚和气阴两虚可能是肺间质纤维化发展到中晚期的表现，对于此类患者在临证时要慎用攻伐之品。付小芳等[4]研究肺间质纤维化患者的虚证与肺CT评分、36项健康状况调查问卷（the MOS 36-item Short-Form Health Survey，SF-36）评分之间的关系，发现肺脾肾虚型与肺肾虚型肺间质纤维化患者的肺CT评分均高于其他证型的肺间质纤维化患者，其SF-36评分中的躯体功能评分均低于其他证型的肺间质纤维化患者。这说明，与其他证型的肺间质纤维化患者相比，肺脾肾虚型与肺肾虚型肺间质纤维化患者的病情更加严重。孙庆亮[5]研究发现，在肺间质纤维化患者中，气阳两虚、痰瘀内结型肺间质纤维化患者的占比最高，且具有平均年龄大、男性患者为主等特点，而气阴两虚、痰热内蕴型肺间质纤维化患者则具有平均年龄小、服用激素多等特点。

3 基于数据挖掘技术研究用中医药治疗肺间质纤维化的进展

3.1 治疗肺间质纤维化的中药方剂

在应用数据挖掘技术对中药方剂配伍的规律进行研究时，根据资料的来源可将研究内容分为古代方剂研究和现代复方研究。绝大多数文献对治疗肺间质纤维化的古代方剂进行研究的关键词均为“肺痿”、“肺痹”。相关文献中治疗“肺痿”时应用频率最高的单味中药为甘草，且其中应用频率较高的中药多入于肺经，亦有入于脾经、胃经的中药[8]。相关文献中治疗“肺痿”时应用频率最高的中药种类为补虚药（其中又以补气药、补阴药最为常用），其次为化痰止咳平喘药。这说明，我国古代医家在治疗“肺痿”时多以补气养阴为主要原则。相关文献中治疗“肺痹”时应用频率最高的单味中药为杏仁，常用的药对为杏仁与瓜蒌皮、茯苓、郁金的配伍[9]。其他应用频率较高的中药有茯苓、桔梗、瓜蒌皮、半夏、紫菀、人参等。可见，我国古代医家治疗“肺痹”时的主要原则为止咳化痰平喘兼补肺气。曹爱玲等[10]分别对治疗“肺痿”、“肺痹”的古方进行挖掘研究，认为“肺痹”向“肺痿”的转变就是肺间质纤维化的过程，并指出在临床上应按照早期“肺痹”、中期“痹中有痿”、晚期“肺痿”的规律对肺间质纤维化进行辨证论治。

关于现代复方的研究，多数学者均肯定了补气药、补阴药、活血药在肺间质纤维化治疗中的主导地位[11-15]。另外，止咳化痰平喘药在此病的治疗中也经常使用。对相关文献中治疗肺间质纤维化药物的使用频率进行统计发现，黄芪以绝对优势成为现代复方中治疗本病最常用的药物。在药物归经方面，治疗肺间质纤维化的药物中入肺经的药物应用频率最高，其次为入脾经、肾经、肝经、胃经的药物。黄云鉴[16]研究发现，在使用现代复方治疗肺间质纤维化的文献中，入肺经、肝经药物的使用频数相当。有报道称，治疗肺间质纤维化中药的“四气五味”以味甘、苦、辛和性寒、温、平为主[17]。宋雅琳等[18]以秦岭-淮河为界研究我国南北方治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）药物的性味归经分布及配伍规律，发现在我国北方发表的文献数量是南方的3倍，并总结我国南北方治疗IPF时使用频率较高的药物有黄芪、党参、人参、白术、甘草、川芎、当归、丹参、桃仁、半夏、麦冬、五味子、地龙等，其中补气、活血药较多。与我国南方地区相比，北方地区在治疗肺间质纤维化时使用了更多的温热药物，这可能与我国北方地区的地理气候及居民的体质等因素有关。在治疗肺间质纤维化药物的性味方面，我国南北方地区无显著差异，均以甘、苦之药为主。我国北方地区治疗肺间质纤维化的药对多是由黄芪与不同药物组成，我国南方地区治疗此病的药对除了由黄芪与不同药物组成外，还多由养阴生津药组成。这说明，我国北方地区治疗肺间质纤维化时多采用益气药，以达到减轻患者喘息、乏力等症状的目的；我国南方地区治疗此病时多采用养阴生津药，以改善患者早期干咳无痰的症状。对比古今方剂配伍的规律可以发现，古今医家治疗肺间质纤维化多以补虚药（尤其是补气药、补阴药）为主。除补虚药外，我国古代医家还经常采用止咳化痰平喘药治疗此病，而现代医家则多用活血化瘀药治疗此病[19]。考虑导致这一现象出现的原因有两个：一是现代临床上多采用抗生素治疗肺部感染，中医药一般只用于治疗稳定期肺间质纤维化；二是在现代中医学中，络病理论越来越多地应用到肺间质纤维化的治疗中。

3.2 名中医治疗肺间质纤维化的经验

通过数据挖掘技术可以提取名中医临证时使用的高频药物和常用药对，便于广大临床医生理解名中医的临证思维，继承名中医的学术思想。米烈汉教授提出了以“宗气为本”论治“肺痿”的理论，认为在治疗本病时应从中焦入手，固护脾胃、振奋宗气、化生气血、通利心肺；他常用活血通络之品以通利血脉，常用药包括紫苏子、莱菔子、葶苈子、黄芪、鸡血藤、当归、甘草、陈皮、茯苓、厚朴、丹参等[20]。周平安教授认为，肺间质纤维化患者的病机中气虚与邪实同在，肺气虚损为本，瘀血、痰、热为标，气虚生痰成瘀，痰瘀互结久而化热，三者藏伏于肺络，致使肺失宣降而发病，故应以益气活血、清热化痰、通络开痹为治疗大法[21]。周教授在治疗本病时强调痰瘀同治，常选用穿山龙、浙贝母、瓜蒌皮等化痰兼具散结或活血化瘀功效的药物，常用药为生黄芪、当归、生甘草、穿山龙、浙贝母、金银花、灵芝、石韦、红景天、紫菀，并常用金银花、鸡血藤、半边莲、半枝莲、葶苈子等组合成多组药对。姜良铎教授认为，肺间质纤维化可分为早、中、晚三期，又可分为急性加重期与缓解期；反复外感、感受环境毒邪、肺肾亏虚是本病的发病原因，痰瘀深伏凝结、肺络痹阻是其发病的关键；本病早期的病机多为痰瘀阻络、肺失宣降，中期的病机多为痰瘀阻络、肺气亏虚，晚期的病机多为痰瘀阻络、肾气亏虚[22]。姜教授常从肝论治此病，治疗大法为疏肝清热、平肝熄风，常用药为贝母、知母、瓜蒌、水蛭、海蛤壳、丹参。张艳萍教授常用红景天治疗肺间质纤维化，并多与破血、益气、养阴、通络、化痰、软坚散结之品配伍，常用药对包括红景天与旋复花、海浮石与红景天、海浮石与旋复花、莪术与旋复花、莪术与红景天、三棱与莪术、海浮石与三棱等[23]。王书臣教授以“肺痹”论治IPF，认为阳气虚损是其病机之本（其中又以肾阳虚、肾气虚为根本），血瘀、痰湿、风寒等为标实，治疗时当培元温阳以治本，“金郁泄之”以治标[24]。吕晓东教授认为，IPF属于络病的范畴，其急性期的病机为肺热络瘀，缓解期的病机为“肺虚络瘀”，应以补虚化痰、止咳通络为治疗原则，常用药有甘草、桔梗、杏仁、麦冬、款冬花、紫菀、黄芪、陈皮、茯苓、地龙、桂枝、鳖甲、黄芩、丹参、桑椹、当归、白术[25]。名老中医的治疗经验是中医的宝贵财富。通过数据挖掘技术可提炼大量名老中医的临床处方及医案蕴藏的辨证要素、常用方剂、方药配伍、用药剂量、加减用药原则等，为肺间质纤维化的治疗提供了临床思路和经验，为今后的研究提供了指引和方向。

3.3 其他与肺间质纤维化相关的研究

滑振等[26]研究基于文献的穴位贴敷防治慢性复杂性肺疾病的取穴、用药规律，总结出治疗慢性复杂性肺疾病的常用穴位及使用频率高的药物，并通过聚类、关联分析得到治疗此类疾病的常用药对。马林纳等[27]应用数据挖掘技术研究用中医药治疗肺间质纤维化的具体疗法、剂型、频率，发现在符合筛选标准的临床治疗文献中，单味中药黄芪、甘草和丹参出现的频率居于前三位，并通过关联分析得到高频关联强度中药（以健脾益气、温补脾肺药为主）组合6组。刘妍彤等[28]通过研究中医从络论治IPF机制的文献，发现其中的关键靶点可能是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿 瘤 坏 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、Smad3、NF-kβ，结合靶点的关联分析与相关机制研究，推测中医从络论治IPF的主要机制可能与介导TGF-β1/Smads信号通路、调控MMPs/TIMPs的表达、抗氧化应激与抑制细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积等有关。

4 小结

本文通过检索、总结相关文献，发现采用数据挖掘技术研究用中医药治疗肺间质纤维化主要集中在证素特点、证型分布、方剂配伍规律、名医经验总结等方面。相关文献存在样本量小、地域性强、标准不统一等缺陷，希望未来能开展长期追踪、大样本、多中心的研究来弥补这部分的空白。另外，中医理法方药与现代靶点机制在肺间质纤维化治疗中的研究也很值得期待。