帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识(2020)解读*

贾妮 肖丰嘉 闫咏梅*

(1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)

帕金森病(Parkinson’s disease)是一种神经系统退行性疾病，临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。该疾病常见于中老年人，有数据显示，我国65岁以上人群的患病率为1.7%，与欧美等发达国家相近。据推测，未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人。左旋多巴替代治疗是目前帕金森病最有效的临床治疗方案，贯穿治疗全程。但随着病程进展，左旋多巴的疗效逐渐减退，最终出现多种类型运动并发症，特别是进展期患者出现运动波动、异动症等并发症时，严重影响患者的生活质量和预后，给临床治疗带来较棘手的难题[1-3]。近二十年来，国内外对于帕金森病运动并发症的病理、临床表现和诊断等方面的认识逐渐深入和全面，陆续于2006年、2009年、2014年和2020年制定、更新了《中国帕金森病治疗指南》的第一到第四版内容。在文中对运动并发症的各种症状制定了具体的处理方案。众多临床与实验证明，中医药存在的整体观念及辨证论治优势，可从多靶点、多途径、多层面上改善PD患者的运动并发症，进而提高患者的生活质量[4]。正是由于中西医在治疗PD运动并发症时各有优势，故帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识写作组依据目前的指南内容，结合中西医方面对于PD运动并发症的最新循证依据，形成专家共识。以下简述与以往内容比较的更新特点。

1 临床分型的更新

PD运动并发症可依据临床表现与给药周期以及临床表现与药物浓度(突触间隙多巴胺浓度)的关系分为运动波动和异动症两类。

在运动波动亚型中，新增“冻结”步态型，与“剂末”现象、“开-关”现象、剂量失效(延迟或无“开”现象)共同构成运动波动4型。其中，“冻结”步态是指患者在起步、转弯以及接近目标/即将到达目的地时突然出现的一种脚沾在地板上的特殊感觉，尽管患者尝试着向前迈步，却仍无法移动。该型运动波动与服药周期有关，可依据二者关系分为“开期”冻结和“关期”冻结；或根据其对药物的不同反应，分为多巴胺反应性冻结、多巴胺抵抗性冻结和多巴胺诱导性冻结。该症状多在帕金森病进入晚期后出现，发病率高达80%[5-6]。此外，本次专家共识还指出，“剂末”现象中的症状波动与给药周期有关，具有可预测性；“开-关”现象的症状波动与给药周期无关，这使得患者对药物产生的“开”或“关”反应具有不可预测性；剂量失效(延迟或无“开”现象)则与药物的吸收情况有关，与给药周期无关，因此较难预测。

对于异动症，本次共识基本沿用三版帕金森病治疗指南的分型，仅对肌张力障碍做了修正。特别强调了肌张力障碍是在药物浓度降至低谷时出现，故称为“关期”肌张力障碍。有文献指出，以上类型主要累及躯干及四肢，并将眼球异动和呼吸肌异动等少见类型单独列出，分为一类[2，5]。

2 西医治疗策略的新原则和新理念

本次专家共识提出，PD运动并发症预防重于治疗。应在制定PD的早期治疗方案时，同时考虑方案的长期效果，要兼顾改善运动症状和延缓运动并发症的发生，故推荐“一保、双控”的治疗理念。其中，“一保”是指PD治疗的全程必须以保证患者的生活质量为目标；并在治疗PD运动并发症的全程中，对于发生风险与用药方案进行双重监控，即“双控”[2-3,7]。并依据发生风险和用药方案这两个监控项目，分为以下两种情况：①在未出现运动并发症时，对发生风险高低进行评估，并基于此进行选用药物。运动并发症出现风险较高者，临床选择药物种类及剂量均应谨慎，倾向于选用多巴胺受体激动剂，左旋多巴的增效剂或小剂量左旋多巴；发生风险较低者，为了最大程度地改善患者的运动及非运动症状，提高患者的生活质量，建议足量用药，选择左旋多巴及其他多巴胺能药物。②对于已发生运动并发症的患者，应在遵循指南的基础上，结合患者具体情况给予个体化治疗。而这与以往指南中强调的提供持续多巴胺刺激(continuous dopamine stimulation，CDS)，以期达到延缓和治疗PD运动并发症的目的有明显的不同。

3 运动并发症治疗推荐的更新

本次专家共识，基于三版帕金森病治疗指南对于PD运动并发症的治疗方案，新增内容如下。

3.1运动波动 对于运动波动的治疗，指南仅对“剂末”现象和“开-关”现象制定了治疗方案，并且由于“开-关”现象的不可预测性，处理存在难度；而对剂量失效和“冻结”步态的治疗方案则由于实验和临床研究不足，在多版指南中未见治疗方案。本次专家共识在此基础上，结合新的循证依据，对于现有方案进行补充与完善。

“剂末”现象：①增加了可加用金刚烷胺或苯海索；②删除了建议在餐前1 h或餐后1.5 h服用复方左旋多巴，并调整蛋白饮食；③外科手术治疗中，新增苍白球内侧核(GPi)DBS(deep brain stimulation，DBS)手术、单侧苍白球损毁术两个术式供临床选择。

“开-关”现象：①增加了添加COMT抑制剂，并强调滴定添加，以尽量避免异动症的发生;②添加或更换不同类型的多巴胺受体激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀;③强调调整蛋白质摄入，建议晚餐时摄入大部分的日常所需蛋白质，与三版指南建议选用口服DR激动剂，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激动剂(如麦角乙脲等)不同；④外科手术。

剂量失效:因症状与药物吸收关系较大，故专家共识建议：①首先判断是否存在药物间的相互作用，进而降低疗效的情况；②建议停用苯海索等抗胆碱能药物；③采用高纤维饮食及服用乳果糖等泻药以缓解便秘；④减少饮食中高蛋白、高脂肪的摄入，建议在饭前1h或饭后2h服用左旋多巴制剂；⑤促进胃肠道蠕动，如服用多潘立酮促进胃排空，但应注意该药的不良反应；⑥为加快左旋多巴吸收，可将左旋多巴制剂溶于偏酸性溶液中服用，如维生素C溶液或碳酸饮料,也可嚼碎后吞服。

“冻结”步态：①“关期”冻结：增加左旋多巴或其他多巴胺能药物剂量；②“开期”冻结：可尝试减少左旋多巴的剂量，加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂，此外腓肠肌局部注射肉毒毒素可能会有帮助；③人工智能及移动技术，如使用视觉、听觉辅助设备，可通过视觉提示或听觉刺激改善“冻结”步态；④抗焦虑治疗：有研究显示，焦虑可使“冻结”步态加重，故建议抗焦虑治疗。

3.2异动症 对于异动症的治疗，则是在指南的基础上，依据MDS的循证内容，对剂峰异动、“关”期肌张力障碍和双相异动的治疗方案分别进行了修订。

剂峰波动：①为达到减少多巴胺能药物剂量的目的，本次专家共识建议减药顺序为抗胆碱能药物、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂以及左旋多巴剂量，但停用COMT、MAO-B药物，可增加疗效减退的风险。②左旋多巴缓释剂改为普通剂型，尤其是异动症状出现在下午或傍晚者，以避免累积效应。但同时也要注意的是，减少左旋多巴剂量可能增加“关”期时间的风险，可通过增加左旋多巴剂量或多巴胺激动剂进行补偿，需要针对患者个人进行药物剂量的调控。③金刚烷胺缓释片可以减少异动症的发生，是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物，故可加用金刚烷胺200～400 mg/d。④STN的DBS手术可减少左旋多巴治疗剂量，GPi的DBS手术可减少严重异动症的发生，相较之下，更加推荐使用GPi的DBS手术，苍白球损毁术亦有效。⑤加用氯氮平或喹硫平等非经典型抗精神病药，该证据在MDS循证中证明有效，临床有用，但需注意氯氮平有引起粒细胞缺乏、心肌炎等严重ADR，故需要监测血常规。⑥持续皮下注射阿扑吗啡可减少左旋多巴剂量。⑦增加使用经皮胃造口肠内注射左旋多巴/卡比多巴凝胶，可能有效[3，8]。

双向异动：较难治疗。建议：①增加治疗双向异动的DBS手术。有效靶点建议使用STN和GPi。②在原有的更改复方左旋多巴控释剂为缓释剂、水溶剂方法的基础上，增加左旋多巴剂量，缩短给药时间间隔的内容。短期即起效，但有诱发剂峰异动的风险。③对于加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积(AUC)的COMTI，未做增减[1,5,8]。

“关”期肌张力障碍:该症状为低剂量相关异动。专家建议①睡前服用左旋多巴控释剂，长效多巴胺受体激动剂，或晨起时服用或嚼碎左旋多巴药物以维持多巴胺的有效浓度。②添加巴氯芬和在痉挛肌肉局部注射肉毒毒素，均是为了缓解肌肉痉挛，以避免或延缓严重并发症[1,3,8]。

4 中医治疗策略与分型论治

中医认为，PD属于“颤病”的范畴。此次专家共识对于PD的运动并发症的认识，是基于“颤病”的病因病机，进一步论之。运动波动在PD“风、火、痰(瘀)、虚”的病机上，强调对于PD患者自身的气血阴阳、脏腑经络的调整。异动症的治疗为标本兼治，在治疗PD的基础上，加强平肝熄风，解毒祛邪。在辨证治疗的基础上，剂峰异动加强熄风止颤；“关期”肌张力障碍则强调加强搜风剔络、熄风止痉[10-11]。有文献根据并发症的动作特点，将异动症分为震颤型和强直少动型两种，剂峰异动可归为震颤型，在辨证治疗的基础上加强熄风止颤；“关期”肌张力障碍根据其症状特点，归为强直少动型，在辨证治疗的基础上加强搜风剔络、熄风止痉[10-11]。虽然众多研究均证明中医与西医结合治疗的疾病疗效优于单纯使用西医疗法，治疗可达到更好的效果和预后，但是目前仍缺少高质量的临床研究证据。本次专家共识的中医部分基于原有的中医理论，参考了最近的对于PD运动并发症治疗的实验和临床依据进行编纂。

4.1中医治疗 中医药治疗颤病目前分为四个证型。新的专家共识指出，目前运动并发症的治疗主要集中在异动症方向，故推荐方药如下。

肝肾阴虚证，推荐使用大定风珠加减。若有剂峰异动症状，则在滋补肝肾，育阴熄风的基础上，合平肝熄风，滋阴潜阳之镇肝熄风汤并酌加天麻、钩藤以平肝熄风，全蝎、蜈蚣以搜风通络，黄芩、野菊花、丹皮气血双清之品以化毒解毒；而在“关期”肌张力障碍中，合柔筋止痛之芍药甘草汤配以全蝎、蜈蚣、僵蚕、蝉蜕等虫类药走窜祛内外风，止痉通络，蚤休以清热解毒通络。

气血亏虚证，推荐使用人参养荣汤合止颤汤或天芪平颤方。在辩证时，症状中除了异动症状外，还强调了非运动症状，如低血压、体位性低血压。针对剂峰异动，酌加全蝎、蜈蚣走窜之品以熄风通络，黄芩、野菊花、丹皮等引药入气血分并解毒；“关期”肌张力障碍时可合芍药甘草汤柔筋止痉，配以全蝎、蜈蚣、僵蚕熄风止痉，蝉蜕、鸡血藤等解毒通络。

痰瘀动风证，推荐使用摧肝丸合血府逐瘀汤[12]。若剂峰异动之时，合平肝息风，清热安神之天麻钩藤饮加全蝎、蜈蚣、黄芩、野菊花、丹皮等通络解毒以加强；关期肌张力障碍则合五虎追风散配蜈蚣、地龙、豨签草、伸筋草等熄风止痉、解毒通络。

阳虚风动证，推荐使用右归丸合温肾养肝方加减。有文献认为，阳虚风动证为疗效减退出现后，由于左旋多巴药物浓度低于启动阈值，进一步发展为左旋多巴异动阈值下降，同时有效阈值之间的有效药物浓度窗越来越窄，阳气无以推动温煦，出现少动症状，阳虚无以制阳，则出现多动症状[13]，随着病情进展，在原有肝肾阴虚的基础上，阳虚逐渐加重，遂至阳虚风动，故治当温肾养肝，熄风止痉，故用上方。针对剂峰异动，加全蝎、蜈蚣等通络解毒，阳虚者少解毒清热之品；“关期”肌张力障碍：除以上常用熄风止痉之品，加用桂枝、鸡血藤、葛根等温经止痛、解毒通络。

4.2针灸治疗 专家共识对于针灸治疗PD运动并发症，以补益肝肾，益气养血，熄风止痉，宁神定颤为主，强调要针灸并用。治疗时须在基本穴位的基础上，辩证选穴，针对不同症状、部位，对症选穴。基本选穴有体针和头针两类，体针推荐选取百会、四神聪、本神、合谷、风池、太冲、阳陵泉，三阴交，足三里；头针方面，本次共识推荐焦氏头针和国标头皮针两种，临床医师可根据临床习惯、经验自行选择。前者推荐取舞蹈震颤区、运动区、足运感区等；后者则推荐取顶中线、顶颞后斜线、顶旁1线、顶旁2线、枕下旁线；有研究表明，头电针可有效抑制震颤肌电位，从而改善震颤的症状[14]。当气血不足、肝肾亏虚，推荐用肝俞、肾俞、太溪，施以补法补肝肾；痰浊动风则推荐用丰隆、膻中、中脘、阴陵泉平补平泻以化痰祛风。对于剂峰异动，加强镇静安神、健脑益智，加用神庭、本神、四神聪、神门配合百会穴；若症状出现在上肢，可选用上肢的阳池、阳溪、曲池、尺泽；下肢症状明显则配合中封、太溪、阴陵泉、委中等穴位对症治疗。对于“关”期肌张力障碍加取穴位以上下肢阴经穴为主，选穴参考靳三针中的挛三针，具体为上肢挛三针：极泉、尺泽、内关；下肢挛三针：鼠蹊、阴陵泉、三阴交。另外，有文献证实，针刺四关穴可降低帕金森病剂末现象[15]。

另外，在体针、头针的基础上引入电针、温针灸以增强针刺疗效，耳针、耳穴压豆刺激相应部位以息风止颤。

5 中西医结合治疗的优势及时机

共识认为，“辨识兼顾，防治并举”正是中西医结合治疗的优势所在，可达到对PD运动并发症有效防治的目的，并可改善该疾病的近远期预后，从而提高患者生活质量。虽然西医对于PD运动并发症发生的原因、相关机制及临床表现研究逐渐深入，对于PD的临床分型和循证依据较为充分，但缺少对于疾病的整体把握，而这正是中医药的优势所在。中医凭借其整体观念及辨证论治的特点，对疾病进行综合干预，具有不良反应小，与基础西药配伍使用可以减少西药毒副作用的优点。

中西医结合治疗应贯穿疾病发生发展的整个过程。在运动并发症未出现时，通过中西医结合对PD进行综合治疗，以起到预防作用。在运动并发症出现之后，及时对症状进行西药、中药与针灸手法的干预，在治疗运动并发症的同时，运用整体观念，调整机体的阴阳气血。虽然西药治疗在PD运动并发症早期能够有效地缓解患者的临床症状，却不能阻止病情的进展，诸多研究证明中医药无论是在PD 治疗方面，还是在降低左旋多巴的不良反应方面都卓有成效。中药对PD的很多发病机制都显示了干预作用，尤其在疾病的早期防治方面具有独特的优势。同时临床也验证了中医药能有效地改善PD患者的症状，提高生活质量，可通过多渠道、多靶点发挥治疗 PD及其并发症的作用。[4,16-18]故对于中西医结合治疗应体现在PD治疗的各个阶段。

共识还提倡，对于PD运动并发症的治疗，西医、中医的专科医生应做到中西医结合协作管理、共同应对。医生需要明确中医、西医各自的治疗策略，并在此基础上根据患者具体临床症状体征和中医证型以及中药和西药的药效特点，为患者制定针对性的中西医结合治疗方案，并做到定期评估现行方案的临床疗效，适时增减药物种类、剂量及疗程，以不断提高对于PD运动并发症的诊治水平。