GPR35与乳腺癌发生发展关系的研究进展

2021-03-26耿梦丽石雅倩李丽霞欧叶涛

当代医药论丛 2021年13期

耿梦丽，石雅倩，李丽霞，欧叶涛*

（1.新乡医学院三全学院，河南新乡 453599；2.桂林医学院，广西桂林 541004）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，此病在我国的发病率逐年增高，且发病人群趋于年轻化。乳腺癌的病因还不完全清楚。有研究指出，遗传、激素、免疫与环境等复杂因素相互作用是诱发乳腺癌变的基础。G蛋白偶联受体35（G Protein-Coupled Receptor 35，GPR35）是一种重要的G蛋白偶联受体。大量的研究证实，GPR35与多种肿瘤的生长、扩散、器官特异性转移、血管新生及肿瘤免疫等密切相关。在本文中，笔者主要是对GPR35的结构、信号通路、生理功能及其与乳腺癌发生发展关系等方面的研究进展进行综述。

1 GPR35的结构

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋，且其肽链的C端与连接第5和第6个跨膜螺旋（从肽链N端数起）的胞内环（第三个胞内环）上都有鸟苷酸结合蛋白的结合位点。目前，已经有将近2000种不同的G蛋白偶联受体被发现。有研究指出，G蛋白偶联受体主要分为5个亚家族，分别是：A族G蛋白偶联受体，即类视紫红质(rhodopsin like)受体；B族G蛋白偶联受体，即类分泌素(secretin like)受体；C族G蛋白偶联受体，即亲代谢性谷氨酸和信息素(metabotropic glutamate/phero-mone)受体；D族G蛋白偶联受体，即真菌信息素(fungal phero-mone)受体；E族G蛋白偶联受体，即环腺苷酸受体[1]。相关的研究指出，G蛋白偶联受体在妇科肿瘤（包括子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等）的发生发展中起到重要的作用[2]。GPR35是由O’Dowd等人于1998年发现的一种视紫红质样A类G蛋白偶联受体（位于人类染色体2q37.3上，由309个氨基酸组成）[3-4]。2004年，Okumura等人发现GPR35可产生两种可变剪接变体，分别为GPR35a、GPR35b[5]。有研究指出，GPR35与乳腺癌的发生发展密切相关[6]。

2 GPR35的信号通路

G蛋白偶联受体作为人体内分布最为广泛的膜受体，其参与的信号通路也是多种多样的。有研究表明，G蛋白偶联受体可将细胞外信号转化为细胞内信号[7]。其下游信号通路主要包括环状腺苷酸途径和磷酸化途径。有研究指出，这两个信号通路是由三磷酸腺苷环化产生的环腺苷酸、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(Phos-Phatidylinositol 4,5-Bisphosphate，PIP2)水解生成的1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate receptors，IP3)和二酰基甘油(diacyl glycerol，DG)作为第二信使形成的[8]。相关的研究表明，G蛋白偶联受体影响肿瘤增殖的作用主要是通过改变细胞内第二信使的水平实现的[9]。GPR35是在整个细胞信号转导过程中起重要作用的受体。大量的研究表明，GPR35与心血管疾病、肿瘤等各类疾病都密切相关[10]。

3 GPR35的生物功能

众所周知，G蛋白偶联受体与癌症的发生有着密切的相关性。许多研究表明，G蛋白偶联受体在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和结肠癌患者癌组织中的表达水平均较高。有研究发现，部分持续性激活的G蛋白偶联受体是由致癌病毒（如卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒和EB病毒）编码的。因此，G蛋白偶联受体可作为治疗相关疾病的药物设计靶点[11]。近年来，多项研究表明，GPR35广泛分布于胃肠道、肝脏、免疫系统、中枢神经系统和心血管系统中。Deng H等[12]的研究证实，GPR35的内源性配体包括犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）、溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）和其他几种酪氨酸代谢物。Divorty N等[13]在研究中指出，GPR35可通过减少脂多糖诱导肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）的分泌来增强抗炎反应。TNF-a是最早发现的能使肿瘤组织细胞发生出血性坏死的细胞因子，主要由脂肪组织中的巨噬细胞和脂肪细胞分泌，其因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。LPA是迄今发现的一种最小、结构最简单的磷脂。它是真核细胞磷脂生物合成早期阶段的关键性前体。有研究指出，LPA作为一种细胞间的磷脂信使，可激活G蛋白偶联受体，起到生长激素样作用，从而产生广泛的生物学效应。其可对细胞的生长、增殖、分化及细胞内信息传递产生多种影响，在维持机体正常的生理功能，各种病理过程的发生发展中均起着重要的作用。相关的研究表明，LPA对GPR35的激动作用与癌细胞侵袭有关[14]。目前，在对GPR35的生物学功能及其对肿瘤疾病的作用等方面还有很多问题需要深入研究。

4 CXCL17与GPR35在乳腺癌细胞中的表达和相互作用

趋化因子是一种较小的分泌蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力。有研究指出，趋化因子可与靶细胞上表达的G蛋白偶联受体结合，启动信号级联反应，诱导细胞定向趋化。趋化因子与其受体之间的相互作用对癌症具有广泛而复杂的影响（即可抑制肿瘤血管的生成，也可促进肿瘤细胞的生长和肿瘤血管的生成）。CXC趋化因子家族配基17(CXC Ligand 17,CXCL17)是一个新发现的趋化因子[15]。该趋化因子起初被认为是孤儿趋化因子，近年来有学者提出GPR35是CXCL17的受体[16]。相关的研究发现，CXCL17在体外和体内均可促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。有学者认为，CXCL17可作为乳腺癌的治疗靶点[17]。GPR35是CXCL17的受体，二者与乳腺癌的关系是目前临床上研究的热点。2017年，郭亚杰等人在临床研究中分析了CXCL17和GPR35在乳腺癌发生发展中的作用。研究采用免疫组织化学法检测CXCL17和GPR35在癌旁正常组织和乳腺癌组织中的表达，结果显示二者在乳腺癌组织中的表达水平均高于癌旁正常组织，但二者的表达模式有所不同。CXCL17的高表达与患者总体生存期缩短有关，对乳腺癌患者预后的影响较大；而GPR35的表达与肿瘤的晚期组织学分级及高增殖率显著相关。之后，他们又探索了CXCL17与GPR35在乳腺癌细胞中的相互作用。研究结果显示，CXCL17能刺激乳腺癌细胞中GPR35的活化[18]。上述研究证实了CXCL17与GPR35在乳腺癌细胞中的相互作用。但是，对于GPR35的具体功能、作用机制及其与乳腺癌患者预后的关系等问题，目前临床上尚未完全阐明。