静脉畸形的泡沫硬化剂治疗

2021-03-26刘海金

赣南医学院学报 2021年3期

李鑫，彭威，刘海金

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院小儿外科，江西赣州 341000）

静脉畸形是由胚胎发育的不同阶段的静脉系统发育不正确所导致的，主要发病人群是婴幼儿［1-3］。它可以发生在全身各处，但大部分发生在头颈部（约40%）、四肢（约20%）、躯干部（约20%）［4-6］。畸形静脉血液流速较低［7］，发展缓慢，但病灶不会自然消退，会随着年龄的增长而呈比例增大［8］。静脉畸形不属于肿瘤性病变范畴，但随着逐渐增大会压迫或侵犯周围的组织器官，引起一系列的临床症状，如：可引起疼痛、肿胀、出血、美容畸形和功能受损等［9］，需要积极干预。目前临床上静脉畸形的治疗方式各异，传统的方式如：手术切除、冷冻、激光、铜针、电化学等，复发率较高、并发症较多，大部分已被弃用。近年来，泡沫硬化剂因其疗效安全、可靠而广泛应用于国内外。静脉畸形的泡沫硬化剂治疗，最早可追溯到1993年［10］。随着时间的发展，泡沫硬化剂种类、泡沫硬化剂浓度、辅助诊疗手段、注射硬化剂方式等均有不同，现为方便临床硬化剂治疗方法的选择，将静脉畸形的泡沫硬化剂药物及辅助方式综述如下。

1 静脉畸形

1.1 静脉畸形的特征以及分类静脉畸形在临床上常以孤立、浅表病变多见［10-11］，约占静脉畸形90%以上，表现为随valsalva操作及压迫而扩张的蓝色病变，对于较深部位的静脉畸形常需要通过影像学手段加以鉴别诊断。静脉畸形在病理上表现为静脉异常聚集，其内皮细胞形态正常，但缺乏平滑肌层，病灶通常表现为柔软可压缩，随着静脉压增高通常表现为肿胀形态。不同类型的静脉畸形病灶，其治疗的选择方式也有所不同，为了便于更好的针对性治疗，PUIG S等［12］于2003年提出了一个关于静脉畸形的简单描述性分类系统，该系统可作为介入治疗的基础，其依据静脉造影将静脉畸形分为孤立型病变不伴有回流静脉、病变引流到正常回流静脉、病变引流到扩张回流静脉、病变为异常扩张静脉这4种类型，并进行了一个前瞻性测试，结果表明前2种类型静脉畸形行硬化剂治疗安全有效，而后2 种类型在治疗过程中易出现严重的并发症，在治疗时需认真考虑。而根据2018ISSV 脉管异常新分类及2019 版血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南［13］，静脉畸形可细分为：（1）普通静脉畸形；（2）家族性皮肤黏膜静脉畸形；（3）蓝色橡皮乳头样痣综合征中的静脉畸形；（4）球形细胞静脉畸形；（5）脑海绵状畸形；（6）家族性骨内血管畸形；（7）疣状静脉畸形（旧称疣状血管瘤）。

1.2 静脉畸形的发病机制静脉畸形的发生多与某些基因相关，有研究表明［14-18］，静脉畸形的产生是由于某些相关基因的体细胞突变所导致，这些相关基因有TIE2、PIK3CA、MAP3K3等。LIMAYE N 等［19］报道称内皮细胞酪氨酸激酶受体TIE2 基因编码TEK 的体细胞突变，导致了半数以上的偶发单灶性静脉畸形。Pik3 突变与静脉畸形的发生之间也存在着因果关系，在约30%的人类静脉畸形中发现PIK3CA/PI3K（磷脂酰肌醇3 激酶/AKT 途径）相关基因的突变，某些重要血管生成因子的失调及内皮细胞形态异常，具体表现为在胚胎中皮中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）p110α 亚型的组成型活性突变体Pik3ca（H1047R）的镶嵌表达，Pik3ca（H1047R）的内皮表达导致内皮细胞（EC）过度增殖，血管周细胞覆盖率降低及动静脉规范标记表达降低。并且在PIK3CA 与TEK 中发生突变的个体之间，在病灶定位和组织学中观察到了显著的基因型—表型相关性，这表明了基因特异性作用。

2 泡沫硬化剂

2.1 泡沫硬化剂的制备方法泡沫硬化剂的制备方法可追溯到上世纪90年代，而具有里程碑意义的是TESSARI L等［20］创造的一种生产硬化泡沫的新技术（Tessari 法，早期曾被称为SFT 法）。Tessari 法使用三通旋塞阀和2 个注射器，将空气与液体硬化剂混合以产生泡沫，并发现将1 份液体硬化剂和4～5份空气混合而获得的泡沫硬化剂疗效最好。并在最近的《欧洲硬化疗法指南》也明确指出将硬化剂与气体比例调为1∶4时，泡沫硬化剂治疗效果最佳［10］。要注意的是，在使用Tessari 法时，需相互快速推注注射器内的药液20 次，在完成前10 次推注后需将通道口尽可能关小，这样操作过程可产生高质量高稠度的泡沫。目前临床上推荐的泡沫制备技术包括：Tessari 法（使用三通旋塞阀连接，2 个注射器成90度角）、EasyFoam 技术（使用连接器连接，2个注射器处同一水平直线）。

2.2 泡沫硬化剂种类目前国内外使用最多的泡沫硬化剂有聚多卡醇（Polidocanol，POL）、十四烷基硫酸钠（Sodium tetradecyl sulphate，STS）、鱼肝油酸钠（Sodium morrhuate，SM）。而聚桂醇（Lauromacrogol）与1%聚多卡醇成分相同，在国内用的较多［19］。

2.2.1 聚多卡醇聚多卡醇又称乙氧硬化醇，曾被作为清洁剂使用，易与空气混合形成泡沫。临床上常用的聚多卡醇浓度为1%～3%，每次穿刺的平均泡沫用量为2～6 mL，每次穿刺最大泡沫用量限制在8 mL以内［21］。临床上使用较多的为3%聚多卡醇注射液与空气混合形成粘稠的泡沫硬化剂注入静脉畸形病灶中。聚多卡醇会直接损伤血管内皮，引起肉芽组织形成，进而演变成组织纤维化改变填塞管腔［22］。黄晓霞等［23］进行动物实验时发现聚多卡醇对血管产生纤维化作用甚至较刺激性强的鱼肝油酸钠大。聚多卡醇（POL）性质温和、刺激性小、不良反应少，广泛应用于头颈部等特殊部位静脉畸形治疗当中［24］。BLAISE S 等［25］发现使用聚多卡醇治疗静脉畸形具有很好的耐受性，并可改善低血流畸形症状。丁语等［26］对Puig S 分型为Ⅱ型、Ⅲ型的23例四肢静脉畸形采用聚多卡醇联用无水乙醇，所有患儿症状改善明显，虽然无水乙醇能更加彻底的栓塞回流静脉，但腐蚀性大、容易产生严重的并发症，临床上应慎用。MORRISON N 等［27］报道称用CO2代替空气用于聚多卡醇泡沫制备，可减少术后不良反应。当借助某些注射手段时更能极大的发挥聚多卡醇的效用，减少并发症发生，左松等［28］借助DSA引导下注射聚多卡醇治疗儿童Puig'sⅠ型和Ⅱ型肛周静脉畸形，治愈率达到了73.68%，总有效率为100%，仅有轻微并发症发生，予以对症处理数日后恢复正常，疗效较高。宋丹［29］对13例唇部低流速静脉畸形儿童行DSA 引导下经皮注射3%聚多卡醇治疗均取得满意疗效，有效率达87.50%，无复发。

2.2.2 聚桂醇聚桂醇（聚乙二醇单十二醚），其化学结构、性质与聚多卡醇相似，国内常用的聚桂醇泡沫硬化剂原液为1%聚桂醇注射液。最早由ORACH 于1944 年提出聚桂醇硬化治疗概念，其性质温和且具有局部麻醉作用，适用范围广，尤其适用于头颈部等重要特殊部位的静脉畸形治疗［30］。聚桂醇刺激性小，但应限制每次治疗用量在35 mL以下，不良反应较少，主要症状有疼痛、肿胀、色素沉着、皮肤坏死等，临床上应用较广，且临床疗效安全、可靠。张奇等［31］对94例静脉畸形患者进行随机分组：观察组（采用聚桂醇泡沫注射治疗）和对照组（采用平阳霉素治疗），发现行聚桂醇注射治疗的观察组有效率为97.87%，明显高于平阳霉素组78.72%，疗效显著，无明显并发症。临床上常借助影像辅助手段以达到更好的治疗效果，我国临床上通常借助超声引导下聚桂醇硬化治疗，疗效较好。张玥［32］报道超声引导下聚桂醇泡沫硬化治疗较于常规方法治疗，病灶平均厚度明显减少、并发症发生率明显减少、疗效可观，值得推广应用。

2.2.3 十四烷基硫酸钠十四烷基硫酸钠（Sodium tetradecyl sulfate，STS）是一种阴离子的表面活性剂。1946年REINER将十四烷基硫酸钠作为泡沫硬化剂用于硬化浅表性静脉曲张及毛细血管扩张的治疗，由此将其引入到静脉扩张的治疗中，自1950 年以来被广泛使用。谷爱玲等［33］对88 只雌性昆明小鼠按随机区组设计原则分为生理盐水对照组、0.5%十四烷基硫酸钠组、1.5%十四烷基硫酸钠组、3%十四烷基硫酸钠组4组进行实验后发现浓度高的组别凋亡率高，不同组间细胞凋亡率比较差异显著。KARIMI EBRAHIM 等［34］对345例静脉畸形患者注射3%的十四烷基硫酸钠硬化治疗（每1 cm3病灶1 mL）时，发现95.6%的患者体积缩小50%，67.3%的患者术前、术后影像学检查显示体积缩小50%。根据欧洲硬化治疗指南，十四烷基硫酸钠用量过多会引起红细胞破损，建议十四烷基硫酸钠用量限制在每次用3%溶液不超过4 mL，其它浓度不超过10 mL。十四烷基硫酸钠硬化剂治疗静脉畸形的并发症主要为皮肤并发症，且为自限性。有研究表明畸形静脉到皮肤表面距离越短，十四烷基硫酸钠注射治疗后皮肤并发症发生率越高［35-36］。为了减少十四烷基硫酸钠的不良反应，HASHIMOTO KAZUKI等［37］研究发现，空气和碘化对比剂的混合物可提高STS 泡沫的稳定性，但仍需动物和临床研究来验证这一体外结果。由于十四烷基硫酸钠疗效一般，治愈率较低，常需多次治疗，且患者的疼痛反应较剧烈，近年来已很少应用于临床上。

2.2.4 鱼肝油酸钠鱼肝油酸钠对血管内皮破坏作用较强，最早作为清洁剂使用，由于易与空气形成泡沫而应用于血管畸形的治疗中。用法通常为使用Tessari 法技术，以1∶4 的液-气比值制作泡沫硬化剂。关于鱼肝油酸钠的用量，李秋等［38］报道称5%鱼肝油酸钠用药量应根据年龄及病灶面积确定，1 岁以内用量为0.5～1 mL，2～5 岁为1～1.5 mL，6岁以上最多可用2 mL，成人用量2～4 mL，间隔10～15 d 做第2 次注射治疗，并发现鱼肝油酸钠可联用（90）Sr 敷贴治疗静脉畸形，其疗效明显优于单用其中一种来治疗静脉畸形。因鱼肝油酸钠刺激性较强，单一应用不良反应大，关于其改良治疗方式也有报道，J-H ZHAO 等［39］在对260 例口腔和面部静脉畸形患者注射平阳霉素、鱼肝油酸钠治疗时发现注射后的肿胀和疼痛通常与使用鱼肝油酸钠有关，且交替注射平阳霉素和鱼肝油酸钠似乎比单独使用鱼肝油酸钠更有效。高凯［40］研究发现鱼肝油酸钠主要是使血管细胞损伤，鱼肝油酸钠与平阳霉素配伍治疗静脉畸形临床有效率高达95%，安全有效、不良反应小。钟奇帜等［41］描述了一种新颖治疗方式，它先向血管腔内注射适量的鱼肝油酸钠使回流静脉形成部分血栓，再利用微静脉泵长时间缓慢滴注平阳霉素合剂，取得了良好的临床治疗效果，因头面部静脉血流回流较快，该方法尤为适用。然而鱼肝油酸钠刺激性较强，毒副作用较大，已逐渐被聚多卡醇、聚桂醇等温和硬化剂所替代，近年来很少在临床上使用。

2.3 泡沫硬化剂的不良反应泡沫硬化疗法可能会导致药物或气体相关的全身性或局部性并发症。严重并发症包括过敏性/类过敏性反应（非常罕见）、深静脉血栓形成（1%～3%）、卒中（0.01%）、浅表静脉血栓形成（4.4%）、组织坏死（可变频率）、水肿（0.5%）和神经损伤（0.2%）。形态学并发症包括毛细血管扩张（15%～24%）和色素沉着（10%～30%）。卵圆孔未闭和其他心肺右—左分流似乎在系统性气体相关并发症中起诱导作用。在应用泡沫硬化剂时，我们还应特别注意栓塞和血栓形成并发症，大剂量的硬化性泡沫可能会导致局部和远处的血栓并发症。为了尽可能减少并发症的发生，建议所有患者治疗结束后均使用纱块局部压迫30 min 以上，便于硬化剂聚集于静脉畸形病灶处，同时也避免硬化剂随着血液流动消散过快，硬化治疗是一个内皮细胞坏死—血栓形成—纤维化改变这样一个过程，短期内多次注射治疗并不会明显提高疗效，为了避免药物短期内注射过多引起严重的并发症，同时也为了利于局部消肿，所有患者治疗后均间隔4 周后再返院复查及治疗。必要时可借助超声或DSA 引导下注射泡沫硬化剂，可最大限度地降低并发症的发生。在超声和DSA 辅助下（尤其是DSA）可清晰观察到是否有回流静脉及回流静脉情况，对于存在流速较大的回流静脉病灶，术中可通过外界施加压力阻断回流静脉血液流动，降低流速（如采用弹簧圈），防止硬化剂快速进入体循环造成严重并发症及深静脉血栓形成。

3 相关诊疗辅助技术

3.1 直接体表注射适用于浅表、突出皮肤表面的静脉畸形病灶。在以往传统的硬化介入治疗中主要依靠医师经验进行穿刺，该治疗操作简单，通过直接体表穿刺回抽见血，向血管内注入泡沫硬化剂达到治疗目的，但此方法不能明确是否注入正常静脉、不能评估病灶大小、不能判断静脉回流情况、更不能判断药物的流向、疗效得不到保证，且当注入的硬化剂发生外漏时，会增加患者术后并发症的发生率。

3.2 超声检查超声是首选检查，超声可明确显现出静脉畸形位置，且术中可观测泡沫硬化剂注入情况，但超声检查也有局限性，对于一些巨大的、位置较深、有骨组织阻挡的静脉畸形，检查效果较差。VMs 的超声影像主要表现为形状不规则、大小不等的网状或蜂窝状暗区，部分内可见强回声光团，后方伴有声影［42］。同时超声还可作为一种辅助注射手段，临床上常通过超声引导下注射泡沫硬化剂来达到治疗目的，该方式最早由西班牙血管外科医生CABRERA 等［43］于2001年提出。超声可定位畸形血管位置、注入泡沫硬化剂位置，相对于直接体表注射，疗效更能得到保障，由于自身操作简单、费用低、安全等特点，以及超声设备便于移动，必要时还可至床旁行穿刺操作，临床上应用较为广泛，且疗效可观，但超声不能明确静脉回流情况及药物流向，易发生一些全身性并发症，严重的有肺栓塞。

3.3 MR 检查MRI 灵敏度和特异度极高，是检查静脉畸形的最佳方法，特别是对于静脉畸形治疗后疗效评估有重大意义。VMs 在MRI 下主要表现为病灶在T1 加权像上呈中等信号，而在T2 加权像上最好观察，呈明显的均匀高信号［44］。

3.4 数字减影血管造影数字减影血管造影（DSA）［45-47］是诊断静脉畸形的金标准，同时也可作为一种辅助注射技术应用于静脉畸形治疗中，近年来该新型治疗方式临床上应用较多。泡沫硬化剂在DSA 下是不透射线的，且相比于超声，DSA 不受骨组织阻挡影响，术中可持续观察病变位置、动态观察药物注入情况及静脉回流情况，这使得DSA 技术基本可适用于任何部位的静脉畸形，包括复杂难治性静脉畸形。DSA 可起到一个向导作用，可使药物直达目标区域，术中大致评估用药量，做到精准治疗，并根据显影情况做到及时结束药物注射，且由于药物停留时间、作用时间延长，药物用量减少，相应并发症也减少，临床疗效可靠。李龙等［48］对94例精索静脉曲张、37 例体表静脉畸形、16 例下肢静脉曲张患者进行X 线透视引导下行泡沫硬化治疗，发现疗效较好，仅发生轻微并发症且均为自限性，未发生严重并发症及全身并发症。王延安等［49］报道了借助DSA 引导注射无水乙醇治疗53 例头颈部静脉畸形，术后患者生活质量较术前显著改善，这也间接说明了DSA 引导直视下操作可避免注射到病灶周围组织及重要血管。黄文雅等［50］报道了DSA 引导下无水乙醇联合应用聚桂醇治疗72 例较大、多发静脉畸形，疗效满意，无肺动脉痉挛、栓塞等严重并发症。李海波等［51］报道了DSA 引导下泡沫硬化剂治疗儿童静脉畸形的临床效果观察，总有效率高达81.7%，无严重并发症，尤其是对于低回流类型静脉畸形，疗效更为显著。