S100A8/A9在心血管疾病发生中作用机制进展及应用前景

李青瑞，周兰祖，谢家和

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院2018级本科生；3.赣南医学院第一附属医院心内科；4.心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西 赣州 341000）

随着我国人口老龄化及城镇化进程的加速，心血管病发病人数持续增加［1］。尽管心血管疾病的诊治技术不断提高，但仍有诸多局限，比如诊断延迟，现有的实验室诊断标志物灵敏度及特异性不足，更重要的是目前少有针对特定心血管疾病安全有效的靶向药物。因此，寻找更为有效的生物标志物和治疗靶点对心血管疾病防治至关重要。

S100 钙结合蛋白A8/A9（S100 calcium-binding protein A8/A9，S100A8/A9）是由S100 钙结合蛋白A8（S100 calcium-binding protein A8，S100A8）和S100钙 结 合蛋白A9（S100 calcium-binding protein A9，S100A9）构成的异源二聚体，是S100 钙结合蛋白家族的报警蛋白，也被称为骨髓相关蛋白8/14（Myeloid related protein 8/14，MRP8/14）［2］。主要由中性粒细胞、单核细胞和活化的巨噬细胞释放［3］，与急慢性炎症、肥胖及心血管疾病有关［4］。正常生理状态下S100A8/A9 无促炎活性，当机体发生应激损伤时，S100A8/A9 通过与Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）、晚期糖基化终末产物受体（Receptor for ad⁃vanced glycation end products，RAGE）等结合，诱导促炎介质表达，放大炎症反应，从而参与免疫炎症性疾病的形成及发展［2］。大量研究发现S100A8/A9升高与主要不良心血管事件的发生率相关［5］。可能作为一种反映心血管事件的生物标志物和治疗靶点，其临床应用潜力值得进一步挖掘。本文就S100A8/A9在心血管疾病中的研究进展进行综述。

1 S100A8/A9与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种比较常见的慢性血管壁炎症性疾病，主要由单核细胞和巨噬细胞等髓系细胞的先天免疫反应驱动［6］。S100A8/A9 在AS 中的主要作用是调节炎症过程［3］，临床研究发现，有粥样斑块的颈动脉中膜及外膜有大量巨噬细胞源S100A8/A9 表达［7］。此外，冠状动脉疾病患者血清MRP8/14 水平升高促使AS 病变加重并介导不稳定斑块的破裂，MRP8/14水平越高，斑块越不稳定［8］。在动物模型层面，KRAAKMAN 等［9］报道中性粒细胞来源的S100A8/A9 参与糖尿病小鼠AS的形成，给予S100A8/A9抑制剂ABR-215757可以明显改善糖尿病小鼠动脉粥样硬化病变程度，因此针对S100A8/A9靶点设计的药物可以为减轻糖尿病心血管负担提供一种潜在的新的治疗方法。KEVIN等［10］证实，敲除MRP8/14 基因可减少小鼠血管损伤后白细胞积累，抑制细胞增殖及新内膜形成，而同时敲除MRP8/14 与Apoli E 双基因可减少巨噬细胞的聚集并抑制小鼠AS 斑块形成。另外，通过APOE-/-小鼠模型也发现，血小板—中性粒细胞相互作用可刺激MRP8/14 的分泌，并促进中性粒细胞的迁移、粘附和炎性细胞因子的释放，加重AS病变，使用MRP8/14拮抗剂可减轻AS的进展［11］。然而，在低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR-/-）小鼠中发现，骨髓来源的S100A9不足以促使AS 的发展，而S100A9在非髓系细胞中的异常表达可能与AS 有关，表明S100A9 的生物学效应取决于不同疾病状态下不同免疫细胞和非骨髓细胞的相对丰度［4］。

2 S100A8/A9与急性冠状动脉综合征

急性冠状动脉综合征（Acute coronary syn⁃drome，ACS）是一系列由冠状动脉血流阻塞和急性心肌缺血引起的心血管急症［12］。ACS和冠心病患者血清S100A8/A9水平明显高于健康对照组，S100A8/A9 在血管损伤后上调可能主要参与早期炎症过程［13］。有研究发现，MRP8 和MRP8/14 复合物可诱导单核细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α和其他促炎介质，参与冠状动脉闭塞的发病机制［14］。同样ALT⁃WEGG 等［15］也发现，MRP8/14 在侵袭吞噬细胞的冠脉闭塞部位有明显表达。体循环中MRP8/14 升高先于心肌坏死标志物，使其成为检测不稳定斑块和管理ACS 的首选指标。此外，在急性事件后30 d S100A8/A9水平持续升高的ACS 患者遭受复发心血管事件的风险明显更高［16］，表明S100A8/A9 是一个预测心血管事件复发的潜在分子标志物。

S100A9 驱动的免疫机制是心肌梗死先天免疫反应的基础［17］。在心肌梗死中，S100A9刺激中性粒细胞和单核细胞的产生并转运到缺血心肌。在炎症高峰期短期阻断S100A9可减少局部炎症，有利于心肌修复，并显著改善永久性缺血和缺血/再灌注小鼠模型的心功能和长期血流动力学参数［17］。为进一步探讨S100A8/A9 在心肌梗死中的调控机制，SREEJIT 等［18］利用小鼠心肌梗死模型研究发现，心肌梗死的诱导使中性粒细胞迅速聚集到梗死区并释放S100A8 和S100A9，这些警报蛋白与TLR4 结合，启动Nlrp3 炎症小体，促进IL-1β 的分泌。针对中性粒细胞S100A8/A9信号或其下游介质（如Nlrp3、IL-1β）的干扰治疗策略可抑制粒细胞生成，并可能改善急性冠脉综合征患者的心功能。另有研究发现，S100A8/A9 在心肌梗死后心脏破裂患者的心脏组织中表达增加，它通过促进巨噬细胞分泌TNF-α诱导人心脏成纤维细胞（HCF）中NF-κB 的活化和MMP9 蛋白的表达，这可能在触发细胞外基质降解和心脏破裂中发挥作用［19］。综上所述，对于急性心肌梗死患者，阻断S100A8/A9 信号可能成为改善预后的潜在治疗靶点。

3 S100A8/A9与心力衰竭

心力衰竭是一种非常普遍的疾病，几乎任何直接或间接影响心肌功能的疾病都可能最终导致临床心力衰竭［20］。已有研究表明，S100A8/A9 复合物和IL-6 联合检测可为老年充血性心力衰竭患者提供有意义的预后信息，可作为预测老年严重心力衰竭患者死亡的一种新的生物标志物［21］。WEI 等［22］发现，心肌肥厚预处理通过上调S100A8/A9 水平可减轻心肌细胞肥大并延缓心力衰竭进程。此外，在缺血后心力衰竭小鼠模型中发现，心肌S100A8/A9的RNA 和蛋白水平在缺氧后30 min即升高，并持续激活至缺血损伤后28 d，重组S100A8/A9 处理导致缺血/再灌注后心功能下降。对离体心室的研究表明，MAP 激酶JNK、ERK1/2 以及NF-κB 在缺血性心力衰竭中介导S100A8/A9-RAGE 下游的信号。有趣的是，在RAGE-/-小鼠中给予S100A8/A9 并不影响心脏功能，与WT 小鼠相比，小鼠的心脏恢复情况明显改善。证明S100A8/A9的持续激活在缺血后心力衰竭的发展中起关键作用，通过激活RAGE 来驱动心力衰竭的进展过程［23］。

4 S100A8/A9与高血压

高血压是与氧化应激和炎症有关的多因素疾病，是导致中风、心肌梗死和心力衰竭的主要危险因素［24］。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是高血压的重要介质，直接促进炎症反应，WU 等［25］通过血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠高血压模型发现，血管紧张素Ⅱ灌注增加S100A8/A9在心脏中的表达。证实了中性粒细胞产生的S100A8/A9是急性高血压期间触发炎症和心脏损伤所需的一种初始促炎因子，阻断S100A9可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的高血压血管周围和间质纤维化以及心脏肥厚。

5 S100A8/A9与血栓形成

周围动脉病（Peripheral arterial disease，PAD）是动脉粥样硬化血栓形成的弥漫性表现。DANN等［26］证实，血小板来源的MRP14 可诱导有症状的PAD 患者巨噬细胞活化，加重疾病进展。在血小板中靶向MRP14可抑制炎症，具有治疗价值［26］，此外，冠状动脉血中MRP8/14 浓度升高与ACS 血栓形成有关［27］。WANG 等［28］报道了血小板MRP14 与CD36结合可加重动脉血栓形成，靶向MRP14具有治疗动脉粥样硬化血栓形成的潜力。此外，进一步通过小鼠深静脉血栓形成模型发现，中性粒细胞和血小板来源的MRP14 也可直接调节静脉血栓的形成［29］。KAWANO 等［30］设计了一种抗血小板的S100A9 疫苗，接种后可通过抑制血小板中的S100A9/CD36 信号而长期抑制血栓形成，且无出血和不良自身免疫反应的风险。上述研究表明，S100A8/A9 可能是治疗血栓性心血管疾病（包括心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞等）的一个特别有吸引力的靶点。

6 S100A8/A9与其他心血管疾病

脓毒症引起的心血管功能障碍是危重患者死亡的主要原因。S100A8 和S100A9 通过RAGE 介导内毒素诱导的心肌细胞功能障碍，而敲除S100A9可消除脂多糖（LPS）引起的心功能障碍［31］。此外，通过诱导Lewis 大鼠实验性自身免疫性心肌炎模型发现，将重组S100A8/A9 腹腔注射到模型大鼠体内可减轻心肌炎的严重程度［32］。在新近发病的心肌炎患者中，血清S100A8/A9 水平反映了心脏组织的炎症活动，可以潜在的作为疑似急性心肌炎患者的诊断和治疗监测标志物［33］。另有研究发现，腹主动脉瘤（Abdominal aortic aneurysm，AAA）患 者 血 清MRP8/14 升高，同时在大鼠AAA 模型中也发现MRP8/14表达增加。使用MRP8/14抗体干预能显著降低MRP8 和MRP14 的表达，并使腹主动脉瘤直径明显缩小［34］。以上结果表明MRP8/14 可能是一个新的治疗腹主动脉瘤的潜在靶点。此外MRP8/14作为一种急性同种异体移植排斥反应的早期血清标志物，其作用是调节B7 分子的表达，减少树突状细胞的抗原提呈和随后的T 细胞启动。MRP8/14 的缺失显著增加T细胞的活化并加剧同种异体心脏移植排斥反应［35］。

7 小 结

S100A8/A9 作为一种促炎因子在心血管疾病中发挥重要作用，甚至可作为一种标志物来诊断疾病或预测疾病的进展，且针对S100A8/A9 靶点设计的药物在实验中也取得了较好效果。作为生物标志物，S100A8/A9 与亚临床颈动脉和冠状动脉病变程度相关，血浆S100A8/A9 水平升高可预测首次和复发心血管事件，此外，对于管理ACS 及心力衰竭患者的预后也有指导意义。作为治疗靶点，S100A8/A9阻断剂的最新进展和动物模型的初步结果也表明，S100A8/A9是一个有趣的药物靶点。在抑制动脉粥样硬化血栓形成、减少糖尿病心血管并发症、减轻心肌缺血再灌注损伤、改善心功能和降低心力衰竭严重程度等方面具有很大潜力。同样，以S100A9靶点设计开发的疫苗可能是预防缺血性脑卒中复发的一种新方法，具有广阔的应用前景。然而，在S100A8/A9 用于临床实践之前，仍需要进一步深入研究阐明S100A8/A9 在心血管疾病中的具体机制，使其成为一个安全有效的分子靶点。