刺五加对阿尔茨海默症的作用机制研究进展

吴 迪，邓晓琴，张慧锋

(吉林医药学院，吉林 吉林 132013)

中药材刺五加具有改善心脑血管系统、中枢神经系统、降血糖、抗肿瘤、抗疲劳等药理作用[1]。刺五加皂苷B具有抑制细胞凋亡、保护神经元、保护大脑皮层神经元氧化应激以及改善学习记忆能力的作用[2]，因此可以起到改善阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的效果。本文总结刺五加对AD的作用机制，为刺五加在AD治疗中的应用提供理论参考。

1 刺五加的抗氧化作用

从神经病理学的角度来看，β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)导致的老年性斑块、tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结和突触丢失是AD的主要病理标志。Aβ的产生与活性氧和活性氮的形成有关，并引起钙依赖的兴奋性毒性、细胞呼吸功能的损害以及与学习记忆相关的突触功能的改变[3]。有研究表明铝制品可加速脂质过氧化产生过量丙二醛，降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性，使记忆力衰退，从而提高AD的病发率[4]。通过AD小鼠模型的水迷宫和跳台等实验表明，刺五加提取液能够降低脑组织中脂褐质的含量，使SOD活性增高，有效清除过量的自由基使脑组织免受伤害，从而改善AD小鼠的学习和记忆能力[5]。AD产生的另外一种原因是神经系统中单胺氧化酶含量过高，使脑内多种单胺类神经递质(去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺)发生快速氧化脱氨作用，导致单胺类神经递质减少[6]，使学习记忆功能减退。许妍姬等[7]通过研究发现，刺五加提取液能够通过抑制脑组织单胺氧化酶的活性，从而改善AD模型小鼠的学习记忆障碍，对老年性痴呆有一定的改善作用。还有研究表明刺五加中提取的藜芦醇和棘皮苷-D可通过抑制炎症细胞浸润来减轻缺血再灌注诱导的肝损伤，从而减轻炎症细胞因子的释放，平衡p38MAPK和JNK/SAPK信号介导的抗氧化状态[8]。有研究表明[9]，刺五加叶中的某些成分具有较强的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制作用，表明刺五加叶可作为防治AD的潜在互补源。赵红晔等[10]研究发现，在SD大鼠大脑神经元中，刺五加皂苷B可以通过提高抗氧化物酶活性来降低细胞氧化应激损伤。

2 刺五加对淀粉样前体蛋白酶解通路的保护作用

在大脑细胞膜上有一种淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)，负责帮助神经元的生长以及损伤后修复。正常情况下APP被α-分泌酶和γ-分泌酶切割发挥正常功能，一旦APP被β-分泌酶切割就会出现一段不溶性肽段，多个肽段聚集在一起形成沉淀，导致AD的发生[11]。有研究表明[12]，刺五加皂苷能够抑制内源性内切酶的活性，从而减少Aβ1～40的生成，促进APP正常酶解，抑制AD的发病及进展。刺五加根提取物的有效成分之一白藜芦醇苷B对淀粉样蛋白Aβ25～35损伤大鼠皮层神经元的神经元再生和突触重建具有保护作用[13]。刺五加可以对Aβ25～35处理的PC12细胞的细胞毒性和细胞凋亡具有很好的保护作用[14]。刺五加提取物具有抗氧化、免疫调节和抗突变活性。在APP/PS1转基因小鼠中，刺五加茎提取物能够显著提高小鼠对新物体识别任务的执行效率，降低脑内淀粉样蛋白沉积和IL-1β水平，对AD的防治有所帮助[15]。

3 刺五加对神经元的保护作用

神经元的损伤是形成AD的重要原因。而引发神经元损伤的因素有很多，其中主要原因是APP/PS1小鼠大脑中存在淀粉样β斑块[16]。NO介导了谷氨酸毒性神经元的凋亡，刺五加皂苷可通过抑制NO的释放及其神经毒性作用，从而抗拒由谷氨酸引起的神经元凋亡。所以，刺五加皂苷能减少谷氨酸毒性神经元凋亡[17]。刺五加中的多糖类、黄酮类、苷类等对中枢神经的兴奋和抑制作用均有影响，对衰老海马神经元具有保护作用[18]。刺五加苷E可改善穹窿-海马伞损伤，其机制与增强Na+-K+-ATP酶的活性、调控c-fos基因的表达、阻截海马神经元的损伤并促进其可塑性有关[19]。刺五加总黄酮可通过调控HDAC1、钾离子-氯离子共转运体2 mRNA及蛋白质的表达从而明显抑制新生缺氧缺血性脑损伤大鼠肿瘤坏死因子-α的表达水平，提高NGF和BDNF的表达水平，最终达到保护缺氧缺血性脑损伤大鼠脑组织的目的[20]。刺五加皂苷B可通过促进激活PI3K/Akt信号通路，从而抑制神经元的凋亡，对缺氧或复氧诱导的SD大鼠神经元的损害具有保护作用[21]。

4 刺五加对线粒体的保护作用

线粒体功能障碍是AD的重要病理学标志。AD患者大脑内的葡萄糖代谢不足导致线粒体嵴断裂、肿胀及数目减少[22]，活性氧和氧化损伤导致线粒体DNA、蛋白质和脂质的损坏[23]，进而导致线粒体功能障碍。而线粒体功能出现障碍后会促进β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化和神经元凋亡[24]。有研究表明刺五加皂苷能够有效改善由于肝脏脂肪改变造成的线粒体氧化应激状态，增强线粒体的呼吸功能[25]。周逸等[26]发现，刺五加叶皂苷能够促进开放心肌线粒体ATP敏感性钾通道，进而对缺血性心肌起到保护作用，随后又证明了刺五加皂甙B对此通道也具有开放作用[27]。

目前AD的发病机制还不十分明确，生物学特性也比较复杂，治疗AD的药物研发还不理想。而刺五加可能对AD的防治有一定的作用，未来需要加强该领域的研究，以便更好地应对AD对人类认知功能的损害。