甲状腺素及促甲状腺素对骨代谢的影响*

甘 超,王晨怡 综述，吕海宏△ 审校

兰州大学第一医院：1.检验科；2.内分泌科,甘肃兰州 730000

甲状腺激素(TH)主要包括甲状腺素T4和T3，这些激素的合成和分泌受到促甲状腺激素(TSH)调控，而TSH的活性受到TH和细胞因子的负调控[1]。TH及TSH对于骨代谢是必不可少的内分泌激素，并且在维持成人骨骼结构和强度方面具有重要的生理作用，它们浓度增高和降低可能导致不同的临床并发症。TH调节骨代谢可通过对破骨细胞的间接作用来实现，甲状腺细胞产生的白细胞介素-6(IL-6)与成骨细胞膜上的受体结合，激活IL-6核转录因子(NF-IL6)等多种转录因子，诱导破骨细胞分化因子(ODF)表达。尽管已知甲状腺功能异常是骨代谢疾病的危险因素，但TH及TSH过多或不足在骨质疏松症发病机制中的作用及引起骨折的危险因素被低估，其潜在机制尚不明确。骨质疏松症是最常见的骨代谢疾病，其特征是骨量降低，骨组织内微结构改变，导致骨强度降低，从而增加骨折风险。世界卫生组织将骨质疏松症定义为在任何部位的骨矿物质密度(BMD)比年轻成年人的骨矿物质密度低2.5s或更高(T评分)，而当2.5s>BMD>1s时，则定义为骨质减少[2]。在一些横断面调查中，绝经前和绝经后外源性亚临床甲状腺功能亢进症女性由于受自身TH紊乱或左旋甲状腺素(L-T4)治疗的影响，出现多部位骨密度减低[2]。一般认为长期L-T4治疗的危险极小，但临床上长期超生理剂量L-T4治疗可能导致骨质密度减低，并可增加与年龄有关的骨质疏松的危险。

1 骨代谢机制

1.1骨代谢的基本生理过程 骨骼是人体最大的器官之一，具有多种生理作用，包括维持人体的结构强度和完整性，对维持正常的血清钙和磷酸盐水平具有重要作用。骨骼由矿化的基质和高代谢活性细胞成分组成。在机械负荷变化、结构损坏或内分泌因素的作用下，骨重塑可被启动。骨细胞嵌入矿化的骨组织中，参与启动骨重塑。在骨组织内，单核细胞/巨噬细胞谱系的造血细胞分化为成熟的破骨细胞参与骨吸收[3]。在骨转化阶段，成骨细胞祖细胞被募集到吸收位点，分化和合成类固醇，并使新的骨基质矿化以修复缺损。形成骨的成骨细胞与吸收骨的破骨细胞之间的互相作用可调节骨骼重塑并维持骨骼稳态[4]。当机体处于青年时期，在吸收腔中形成的新骨量等于破骨细胞吸收的骨量。当破骨细胞的活性增强和/或成骨细胞的活性降低时，骨的净损失与骨质疏松症的风险增加有关[5]。

1.2成骨细胞和破骨细胞上的重要分子 骨骼由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞形成，成骨细胞起源于骨骼微环境中的间充质干细胞。它们通过细胞之间的间隙连接在一起，有研究显示，间隙连接蛋白43调控成骨细胞增殖分化，并分泌胶原蛋白和非胶原蛋白[6-7]。成熟的成骨细胞可能会凋亡或分化为骨细胞，然后嵌入骨基质或转化为扁平的衬里细胞，覆盖大部分骨表面。骨细胞不仅可以合成胶原蛋白和其他蛋白质，而且在骨修复中还起着重要作用，在骨损伤部位分泌一些活性分子启动骨重塑。这种作用可能是由机械力介导的，该机械力在骨细胞之间的小管中产生流体剪切应力，从而诱导细胞内信号活化而导致活性分子的分泌。大多数分子，包括激素因子，都作用在成骨细胞上以启动骨吸收。破骨细胞形成的最重要刺激因子是血清核因子kB配体的受体(RANKL)，它是肿瘤坏死因子蛋白超家族的成员。破骨细胞形成受到骨保护素的抑制，而骨保护素是RANKL的可溶性受体，从而阻止RANKL与其受体相互作用[8]。

2 TSH对骨代谢的作用

2.1TSH的生物学效应 TSH是由腺垂体分泌的一种激素，在机体中腺垂体分泌TSH，主要受两方面影响，一方面是受下丘脑分泌的TSH释放激素的正性调节影响，而一方面又受到TH负性反馈的抑制性影响，它在甲状腺素调节轴中发挥着极其重要的作用。TSH直接作用于甲状腺滤泡细胞基底外侧膜上表达的TSH受体[9]。TSH受体为一种G蛋白耦联受体，含有的4个亚基各自作用不同，引起不同的生物学效应。TSH受体也可以在成骨细胞和破骨细胞的其他组织中表达，因此，TSH在骨代谢中也能发挥作用[10]。TSH通过结合前成骨细胞和破骨细胞上的TSH受体，抑制破骨细胞的形成和存活，并抑制成骨细胞的分化和Ⅰ型胶原的产生，对骨重建过程发挥负性调节作用。

2.2TSH对骨代谢的作用机制 相关研究证实，TSH被认为是骨转换的关键负调节剂，其机制是由于TSH导致局部肿瘤坏死因子-α的产生减少，直接影响成骨细胞的骨吸收[11]。Graves病是一种伴有眼球突出的甲状腺机能亢进症，该病患者发生骨质疏松风险增加，其作用机制是这些患者产生较高水平TSH受体自身抗体，进而刺激TSH受体。体外细胞研究报道，高剂量TSH不会影响成骨细胞和破骨细胞的增殖分化功能[12]。上述研究表明，部分甲状腺功能亢进症中发现的骨代谢异常与TSH水平无明显相关性。目前，甲状腺相关激素在体内的研究主要着眼于不同TSH水平对骨代谢血清标志物的影响，很少有重组人TSH类似物对骨代谢作用的相关研究。给予外源性甲状腺素替代治疗的甲状腺全切除术后患者重组人TSH治疗，能够在患者体内产生恒定游离的T4，该研究用于随访的分化型甲状腺癌患者，并为在体检测TSH水平升高对骨转换标志物的作用提供了研究方法参考。MAZZIOTTI等[13]通过研究发现行甲状腺癌切除术后的绝经女性经重组人TSH补充治疗后，骨吸收的标志物水平出现降低，而骨形成的标志物水平明显升高，这项研究表明TSH具有促进骨形成和抑制骨吸收的功能。另一项研究报道，绝经后女性成骨细胞骨形成指标Ⅰ型胶原蛋白N端前肽增加，并且RANKL激活增加，提示雌激素可能促进骨对TSH的反应性[14]。但是，也有研究报道重组人TSH对血清标记物骨保护素和RANKL无影响[15]，人成骨细胞上的TSH受体呈低水平表达，其与TSH的结合率及受体后水平的cAMP亦低，表明对骨代谢无生物学作用。

3 TH对骨代谢的生理作用

3.1TH对骨骼的生理作用 TH影响骨骼的生长、发育和成熟，通过调控骨重建，进而调节骨代谢。TH对骨代谢的调节主要可分为直接作用和间接作用，直接作用主要表现在TH对成骨细胞的刺激方面，TH可以通过生长激素/胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、甲状旁腺激素相关肽反馈回路等多条信号通路抑制细胞增殖、促进细胞分化，从而促进骨的纵向生长。在甲状腺功能减退儿童中，TH与骨代谢之间的关系文献记载较多；而在严重的未经治疗的甲状腺功能减退患者中，骨骼发育延迟，软骨内骨化不良，身材矮小和骨骺发育不全是典型的临床特征，可以逆转，特别是在开始早期和及时的替代治疗时。TH对于软骨生长和分化至关重要，并能增强对生长激素的反应。在成年人中，明显的甲状腺功能减退会导致骨转换率低，骨骼重塑周期延长，这是由于破骨细胞骨吸收减少以及成骨细胞活性降低所致；相反，在甲状腺功能亢进的状态下，骨转换率高，重塑时间短。骨形成和吸收之间的差异导致动态平衡被打破，骨吸收导致骨量流失，而进行性骨量流失是增加骨脆性的主要机制。

3.2TH对骨代谢的作用机制 TH的核基因组效应依靠T3与核受体在细胞内结合介导，从而激活甲状腺激素受体α(TRα)或β(TRβ)。二者是一种激素依赖性转录因子，可在未结合状态下介导转录抑制。T3结合导致共抑制子的解离和共激活子的募集，从而启动了基因转录[16]。TRα和TRβ均以组织特异性方式广泛表达，TRβ是在垂体和下丘脑中表达的主要受体，它介导下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈控制[17]，而TRα在骨骼中的表达水平高于TRβ，在骨骼中它介导T3对骨的作用[18]。TRα基因的敲除导致骨骼成熟延迟，而缺乏所有TRβ亚型对骨细胞没有影响[18]。

研究证实，核T3受体在成骨细胞系以及破骨细胞瘤源性的破骨细胞中被找到[19]。对于成骨细胞，TH通过与其核受体、膜受体结合发挥细胞效应，其中T3通过成纤维细胞生长因子受体-1的活化来促进成骨细胞的增殖与分化。T3也可通过增强GH的基因转录，使GH的生成增加；T3能刺激骨细胞分泌Ⅰ型胰岛素样生长因子(IGF-1)，提高机体对IGF-1的反应性，IGF-1是最重要的骨骼生长因子之一，可以刺激成骨细胞增殖分化。尽管到T3对成骨细胞和软骨细胞的直接作用已经非常明确，但是T3对破骨细胞的作用仍不清楚[20]。TH可能对破骨细胞有直接作用，或者它们对骨吸收的作用可能由成骨细胞或其他细胞类型介导。

4 外源性甲状腺素对骨代谢的作用

4.1外源性甲状腺素的应用现状 亚临床甲状腺功能减退、甲状腺乳头状癌、甲状腺结节等甲状腺疾病是临床常见疾病，并且近几年发病率呈现上升趋势，此类疾病需要长期给予生理剂量或大剂量外源性甲状腺素替代或补充治疗，根据不同的治疗目标，可分为TSH完全抑制和部分抑制。完全抑制是指TSH浓度被抑制在0.1 mIU/L以下，被广泛应用于甲状腺乳头状或滤泡状癌等甲状腺肿瘤治疗术后；部分性抑制是指TSH浓度被抑制在0.2～0.5 mIU/L，用于抑制良性甲状腺结节或单纯性甲状腺肿的进展；而对于亚临床甲状腺机能减退患者，治疗需要控制TSH在正常范围。这种长期外源性甲状腺素治疗对患者骨代谢的影响，是近年来临床医生非常关注的问题。然而，外源性TH替代或补充治疗是否影响骨代谢，增加骨折风险，目前尚有争议。

4.2雌激素可能影响外源性甲状腺素对骨代谢的作用效果 雌激素可能影响L-T4或TSH对骨代谢的作用，相关文献报道，绝经后女性的Ⅰ型前胶原蛋白N末端前肽增加，成骨活性标志物增加，血清RANKL受体的活化增加，而绝经前女性则没有改变[21]。SCHNEIDER等[22]和DELITALA等[23]研究表明，应用长期L-T4治疗可导致骨密度降低，接受外源性甲状腺素治疗的绝经后女性中，骨转换与血清TSH浓度有关，L-T4剂量减少可增加BMD或抑制骨转换程度；长期口服L-T4进行TSH抑制治疗的绝经后女性有骨量流失的风险，尤其已经存在骨质减少或骨质疏松症的患者更易于发生骨折风险。近期TSH抑制治疗对分化型甲状腺癌患者BMD影响的荟萃分析研究表明，L-T4介导的TSH抑制与绝经后女性中较低的BMD之间可能有相关性，但绝经前女性和男性无显著相关性[24]。TSH抑制治疗所需的甲状腺素剂量长期治疗，绝经后女性、骨量峰值低的患者及未经治疗的甲状腺毒症患者的骨折风险会增加[25]。因此，雌激素可能直接或间接通过影响外源性甲状腺素或TSH进而影响骨代谢。然而，一些研究却得出不同的结果。APPETECCHIA等[26]针对患有良性结节性甲状腺肿女性的队列研究显示，应用L-T4轻度抑制TSH对BMD和骨重塑生化标志物无明显影响，并且L-T4治疗对绝经前和绝经后女性的BMD均无显著影响。REVERTER等[27]研究显示，长期L-T4抑制治疗分化型甲状腺癌患者，绝经前后分化型甲状腺癌女性患者的骨矿物质密度和(或)钙代谢情况无明显差异，对于儿童及青春期的外源性亚临床甲状腺功能亢进患者，抑制剂量的L-T4治疗对峰值骨量没有影响[28]。另一项研究中，DELITALA等[29]认为抑制TSH而又不引起亚临床甲状腺功能亢进的L-T4剂量不会影响患者的BMD水平。

4.3外源性甲状腺素对骨代谢的作用存在争议 外源性甲状腺素替代疗法对骨代谢产生影响，不仅仅通过直接改变机体内TH水平来实现，还不同程度地改变了TSH水平，引起TSH水平的发生改变。甲状腺疾病患者由于机体代谢状态不同，甲状腺轴调控能力也存在差异，因此对骨代谢的影响程度不同。对于老年亚临床甲状腺功能减退患者，有研究报道，L-T4并不会显著影响骨代谢,在临床中值得应用[30]。另一项关于外源性甲状腺素对甲状腺功能减退的妊娠女性骨代谢影响的研究显示，外源性甲状腺素能够显著下调亚临床甲状腺功能减退的妊娠女性TSH水平,改善骨代谢状态[31]。对于分化型的甲状腺癌术后患者，有研究报道了抑制剂量的131I联合LT-4对分化型甲状腺癌术后患者骨代谢的影响，结果显示骨代谢指标在治疗组和对照组之间无显著差异[32]；但是，另有文献报道结论却相反，结果显示131I联合LT-4抑制组血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、骨碱性磷酸酶等指标均明显高于对照组[33]。近期有研究认为，长期超生理剂量外源性甲状腺素治疗，导致骨质密度减低，并可增加与年龄有关的骨质疏松的危险[34]。

5 小 结

TH和TSH主要通过直接或间接方式影响成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用，导致骨吸收和骨形成失衡，从而影响骨密度的变化，并且体内多种激素及细胞因子相互作用、互相干扰，影响骨代谢。长期外源性甲状腺素的替代疗法也能进一步干扰TH轴调控从而影响骨代谢，特别是对一些雌激素相对缺乏的女性患者骨代谢产生较大影响，增加骨质疏松引起骨折的风险。因此，仍需增加大规模、多中心流行病调查，来进一步阐明TH对骨代谢的影响。