维生素D在自身免疫性疾病中的研究进展*

张 楠，时 鹏 综述，年 娣审校

1.蚌埠医学院检验系，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠医学院第一附属医院神经内科，安徽蚌埠 233004；3.蚌埠医学院检验系核医学教研室，安徽蚌埠 233000

维生素D属于类固醇类激素，主要包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)[1]。前者主要来源于植物，后者主要来源于动物,极少量来源于食物。维生素D主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后被皮肤吸收(受纬度、季节、生活方式等影响)，在肝脏由25-羟化酶、在肾脏由1α-羟化酶2次羟化后生成活性维生素D3，与转运蛋白结合，在血液中向全身器官转运。

1 维生素D受体(VDR)

VDR又称为骨化三醇受体，是一种亲核蛋白，属于超家族成员。VDR分为相对分子质量为50×103的细胞核受体(nVDR)和相对分子质量为60×103的细胞膜受体(mVDR)。介导1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]发挥生物学效应的主要是nVDR，其在人体多个靶细胞内存在。1,25(OH)2D3作为配体可以与体内的nVDR结合形成一个复杂的异源二聚体(RXR)[2]。mVDR也可介导发生非基因效应，该效应反应十分快速，从产生到结束仅需要数小时或数天。

人们对维生素D在免疫应答调节中作用的认识，是基于在几乎所有免疫细胞中均发现了VDR，包括活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞、B细胞、中性粒细胞及抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突状细胞)[3]。静息状态下的单核细胞和树突状细胞在细胞内表达VDR，而静息状态下的T细胞和B细胞几乎不表达VDR。然而，T细胞中VDR的表达在淋巴细胞活化后增加了5倍。研究显示树突状细胞为免疫应答的启动子，是维生素D免疫应答和抑制自身免疫的潜在靶点[4]。1,25(OH)2D3可以直接与树突状细胞作用从而影响树突状细胞迁移及抑制效应T细胞分泌，促进调节性T细胞分泌，进而微调或抑制免疫反应。

2 维生素D与自身免疫性疾病

维生素D在适应性免疫反应和先天性免疫反应中有重要作用，维生素D水平不足与免疫耐受的丧失有关。许多自身免疫性疾病的发生与体内维生素D的缺乏或者不足有直接关系。适当补充维生素D，机体免疫系统可以通过上调Th2细胞，下调Th1细胞来减少自身免疫性疾病的发生[5]。1,25(OH)2D3与VDR相互作用阻止树突状细胞的分化与成熟，增强免疫耐受状态，减少致炎细胞因子[白细胞介素(IL)-2、IL-6、IL-12]的分泌，同时下调肿瘤坏死因子水平，促进抗致炎细胞因子(IL-4、IL-8、IL-10)的分泌[6]。骨化三醇可减少表面共刺激分子CD40、CD80、CD86的表达，同时还可抑制B细胞分化为浆细胞及产生自身抗体，从而参与自身免疫性疾病的发生。

2.1自身免疫性甲状腺疾病(AITD) AITD是最常见的自身免疫性疾病，女性发病率高于男性[7]。研究表明，维生素D水平较低或缺乏与AITD之间存在联系[8]，如均以甲状腺实质的淋巴细胞浸润为主要特点的桥本甲状腺炎和Graves病。桥本甲状腺炎的甲状腺功能减退是机体免疫系统产生了攻击甲状腺自身抗体的结果，如甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体[9]。Graves病产生的主要原因是促甲状腺激素自身抗体的产生。研究表明维生素D水平较低的患者Graves病患病率明显增加[10]。另一项研究对60例AITD且维生素D缺乏的患者进行分组试验，结果显示给予维生素D3治疗12周的患者，体内甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体水平明显降低[11]。说明AITD患者适量补充维生素D可以降低甲状腺激素自身抗体水平，提示维生素D参与了AITD的发病机制，适量补充维生素D是可取的。上述研究均表明，维生素D水平较低与甲状腺自身免疫性疾病之间存在相关性。

2.2类风湿关节炎(RA) RA是一种累积于手、足等小关节的慢性、全身性、侵蚀性、对称性多关节炎的自身免疫性疾病[12]，是导致残疾和丧失劳动力的主要原因之一。多发于30～60岁人群，其中女性发病率是男性的两倍。遗传和环境因素是RA发病的主要因素，吸烟是一个强烈的环境影响因素，其他的潜在影响因素包括机体维生素D状态等。基本病理变化为自身免疫系统攻击关节周围结缔组织，并释放细胞因子等化学物质导致滑膜炎症。关节积液使关节肿胀、疼痛，关节间隙狭窄、强直同时可能伴有强制性融合或生长，从而使关节移动困难。一项荟萃分析研究表明RA患者血清维生素D水平明显低于体检健康者，同时体内维生素D水平较低可能会增加RA的患病风险[13]。吴晓丹等[14]将150例RA患者作为病例组及100名健康群体作为对照组，同时根据DAS28评分系统又将RA患者分为缓进组、低度组、中度组及重度组。结果发现RA患者体内血清维生素D水平普遍偏低，在DAS28分组中1,25(OH)2D3水平呈降低趋势，即维生素D水平可以作为RA病情活动的监测指标。另一项研究显示维生素D水平不足和缺乏的患病率分别为85%、45%[15]。RA患者的骨密度相对较低，因此骨质疏松和骨折的风险也更高。所以维持正常的维生素D水平对于预防RA相关并发症(骨质疏松症)有重要意义，建议RA患者纠正维生素D缺乏的状态。

2.3多发性硬化症(MS) MS是由于髓神经纤维鞘进行性丢失导致传导速度减慢，甚至完全中断的一类自身免疫性疾病。多发于20～40岁的女性，其特点为多发病灶、反复发作，患者表现为感觉丧失甚至瘫痪。其确切病因尚不明确，但病毒感染、维生素D缺乏、吸烟、免疫系统病变等均可增加MS的患病风险。AMIRINEJAD等[16]研究发现补充维生素D可改变复发缓解型MS患者外周血单个核细胞中DNA修复基因MYH、OGG1、MTH1的表达，提示维生素D对MS的影响可能是通过提高DNA修复效率实现的。刘金泉[17]在MS患者中随机选取82例作为研究对象，分为对照组(41例)和治疗组(41例)。对照组按照常规方法治疗，先静脉滴注甲泼尼龙3 d，然后口服甲泼尼龙片(用药量逐渐递减直至停药)。治疗组在常规治疗的基础上加用维生素D。结果显示治疗组疗效、生活质量评分等明显高于对照组，复发率较对照组低。有研究结果也显示补充维生素D后，MS患者的复发率降低[18]。MCLAUGHLIN等[19]调查治疗性维生素D在MS患者中的作用，结果显示维生素D可能对MS患者有治疗作用，但是目前最适治疗剂量不能确定，存在高剂量可能导致相反作用的结果(复发率增加)，还需进一步随机扩大范围研究。WAGNER等[20]建议MS患者(包括孕妇在内)可以口服中等剂量的维生素D。中等剂量的维生素D补充对身体无害并且可以预防骨质疏松、减轻感染等，并且这种补充可能对疾病的炎症成分产生有益影响。所以在获得更多信息之前，建议MS患者补充维生素D，使用中等剂量，从根本上纠正维生素D不足。

2.4系统性红斑狼疮(SLE) SLE是一种累积多脏器的全身性自身免疫性疾病，多发于20～40岁的青年女性，男女比例可高达1∶9。SLE的发病机制十分复杂，目前尚未明确阐明。可能与在紫外线、感染、药物、基因、环境因素等作用下引起T细胞减少，从而抑制B细胞的功能减弱，B细胞异常活化增生，产生大量自身抗体有关[21]。同时维生素D也可对成骨细胞和破骨细胞起到调节作用，从而使SLE患者的骨质疏松症发病率降低。有研究显示全球约2/3的SLE患者存在维生素D缺乏[22]。唐莼等[23]的研究表明SLE患者血清中1,25(OH)2-D3与IL-17水平呈负相关。IL-17是T细胞诱导炎性反应的早期因素，在SLE患者炎症的发生发展中起重要作用。WATAD等[24]发现在SLE患者的治疗方案中补充维生素D对患者是有益的，维生素D水平不足与SLE活动、炎症标志物和临床表现形式等有关。CHEW等[25]研究显示维生素D缺乏与SLE患者代谢综合征和胰岛素抵抗有关，补充维生素D可通过控制代谢综合征等因素而改善SLE患者的长期预后。但另一项的研究则表明补充维生素D对SLE病情进展没有影响[26]。也有学者认为长期应用糖皮质激素可上调细胞色素P450家族成员24A1活性而增强维生素D分解代谢或影响维生素D肠吸收，推测SLE患者维生素D缺乏可能与糖皮质激素的应用有关[27]。

2.5原发性干燥综合征(PSS) PSS是侵犯外分泌腺体(唾液腺、泪腺)的自身免疫性疾病，起病较慢，临床上常表现为口干、眼干，严重时可影响肺、肝、甲状腺等功能[28]。研究表明维生素D缺乏与干眼症和PSS的严重程度有关[29]，即在维生素D缺乏的患者中更容易出现严重的干眼症。有研究表明在PSS患者中维生素D水平较体检健康者低[30-32]。赵韵琦[33]将80例PSS患者按照维生素D水平分组，对抗体水平、病情活动程度等结果进行观察分析，结果表明PSS患者维生素D水平低于体检健康者，同时可以根据检测患者体内血清维生素D水平，评估患者的病情活动程度。

2.6格林-巴利综合征(GBS) GBS是由免疫介导的周围神经急性炎性脱髓鞘反应[34]。病因和发病机制至今不明。根据其病理表现(周围神经脱髓鞘和小血管周围巨噬细胞及淋巴细胞的浸润)推测GBS发病与T细胞介导的细胞免疫有关，T细胞亚群平衡失调产生炎症因子并攻击周围神经髓鞘，从而导致发病。有研究显示，GBS患者脑脊液中维生素D结合蛋白水平高于体检健康者[35]。ELF等[36]同样发现GBS患者外周血25(OH)D3水平低于体检健康者，且维生素D补充治疗6个月对外周血25(OH)D3水平无影响。但年娣等[37]发现维生素D可减轻自身免疫性神经炎大鼠坐骨神经脱髓鞘和炎症细胞浸润，推测活性维生素D3通过结合叉头框蛋白P3基因VDRE序列刺激叉头框蛋白P3表达，进而调节RORrt表达，抑制促炎性Th17反应性而减弱炎性反应，从而发挥治疗作用。

3 结论与展望

综上所述，维生素D可能在免疫调节活动中有一定作用，但自身免疫性疾病患者是否需要补充维生素D，何时给药、给予剂量等还需进一步扩大研究加以证实。维生素D水平的不足或缺乏与某些自身免疫性疾病的发生、发展有关，在自身免疫性疾病流行病学中，维生素D缺乏患者患病率更高，多种类型自身免疫性疾病患者补充维生素D后均产生了有益的结果，但要注意给药时机、把握补充的剂量。因此补充维生素D未来可能成为辅助治疗这类疾病的一种方式，但在这之前需要大量的临床试验数据加以证实。