妊娠期代谢综合征对母亲健康及后代生长发育影响的研究进展

孙 影，董世云

(哈尔滨医科大学 基础医学院 病理生理学教研室，黑龙江 哈尔滨 150086)

女性妊娠期胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、中心性肥胖和血脂异常发生率高，易患代谢综合征(metabolic syndrome，MS)[1]。目前，随着MS在国内外的发病率持续上升，MS已成为当今研究的热点，众多学者对此展开了大量的实验探索。MS对孕妇的生活和胎儿的发育有严重危害，是孕妇产后发生心血管疾病(cardiovas culardisease，CAD)和婴儿成年后患有2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的主要诱因之一，因此，关于孕妇的MS的相关研究是十分重要及必要的，以降低孕妇的发病概率，减少对后代生长发育的不良影响，提高产后母亲及后代的生活质量。本文对近年来国内外关于MS特别是妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)对后代影响的相关研究总结如下。

1 妊娠期MS的表现

1.1 妊娠期肥胖

女性在妊娠期间为满足胎儿正常地生长发育，将消耗自身巨大的能量，因此，女性在妊娠期需要补充大量的营养物质，但如果能量的摄入多余胎儿发育需要，则多余的能量并不会被胎儿吸收，将会转化为脂肪储存在孕妇体内，逐渐增加孕妇的体质量，最终使妊娠出现妊娠期肥胖症状。

妊娠期肥胖症的女性生育的胎儿多为巨大婴儿，新生儿的直观表现为比普通婴儿肥胖，脂肪组织明显多于普通婴儿，这是因为在胎儿发育过程中由于母亲的妊娠期肥胖促进了婴儿的肌间脂肪生成。此外，婴儿过度发育的脂肪组织将产生并分泌大量的促炎细胞因子，从而激活免疫反应，导致IR的发生，使母体出现糖尿病症状。孕妇的体质指数、血糖和总胆固醇(total cholesterol，TC)等相关参数水平与妊娠期肥胖呈正相关，说明孕妇在妊娠期间摄入过多高热量的饮食，将使其自身代谢功能紊乱，从而形成妊娠期肥胖，导致其发生高脂血症、高血糖和高胰岛素血症，并指出这对胎盘的发育和功能以及孕妇的生活均有严重的不良影响[2]。

1.2 妊娠期脂代谢异常

随着妊娠的进行，为维持妊娠、胎儿发育、分娩和产后哺乳等机能，孕妇需要摄入大量的高脂和高热量食物，但由于妊娠期间孕妇的运动方式发生改变，运动量大幅降低，从而使孕妇体内储备了大量的脂肪，随着孕期的增加，孕妇体内的脂质代谢水平也逐渐升高，在一些孕妇中，脂质的代谢水平超过了自身的生理适应，从而使孕妇的脂代谢在妊娠期发生异常变化。在GDM控制不佳的患者中，进入妊娠晚期时，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)浓度明显升高，并且发现孕妇的游离脂肪酸和三酰甘油(triglycerides，TG)水平在妊娠中期和晚期均有所升高[3]。上述情况对发育中的胎儿有重要的影响，可导致胚胎胎盘血管内皮功能障碍和胎儿主动脉粥样硬化。

1.3 妊娠期高血压(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)

HDCP是妊娠常见的并发症。它会导致孕妇流产、胎盘早剥、早产和大出血，严重威胁孕妇和胎儿的健康和安全[4]。目前，国内外关于孕妇发生HDCP的机制还未有明确定义，众多学者认为胎盘分泌的众多胎盘因子可能是其中原因之一，这些因子导致了炎性反应和血管内皮功能改变。此外，环境、免疫及遗传因素等可能也发挥了一定的促进作用[5]。

1.4 妊娠期糖尿病(GDM)

GDM是指女性在妊娠期内发生或首次发现不同程度的糖代谢异常。GDM与血脂异常和血压升高有密切联系。血浆脂质浓度和孕妇是否患有GDM有关，随着妊娠早期和中期较高的血浆三酰甘油浓度升高，患GDM的风险亦相应升高[6]。此外，葡萄糖耐受不良、IR和妊娠期高血压的后续发展，特别是子痫前期亚型之间有很强相关性[7]，表明葡萄糖耐受不良可能是HDCP发生的一个重要预测因子。

2 妊娠期代谢综合征(MS)的发病机制

2.1 内皮功能障碍

目前，内皮功能障碍被认为与胎盘缺陷、子宫动脉血流量异常、胎盘功能障碍和妊娠高血压等障碍有关。先兆子痫的血管内皮功能障碍会使胎盘灌注不良，既而导致母体血管内皮功能障碍，进而增加母体和胎儿的病死率[8]。早发性或复发性先兆子痫的妇女在怀孕后有更明显的内皮功能障碍，这表明内皮功能减弱与妊娠期疾病的严重程度相一致。因此，国内外研究人员正试图用内皮细胞功能来预测子痫前期。

2.2 胰岛素抵抗(IR)

IR是指由于各种原因使孕妇体内的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，导致机体代偿性的分泌过多胰岛素以维持孕妇血糖的稳定，从而发生高胰岛素血症。孕妇在怀孕期间胰岛素敏感性的变化部分是由胎盘血液循环中激素含量的增加引起的，如催乳素和雌二醇，部分是由肥胖和其他妊娠相关因素引起的，这些因素目前还尚未明确。将孕妇妊娠期间的血浆皮质醇、瘦素、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、雌二醇和孕酮水平的变化与胰岛素敏感性的变化进行比较，研究发现胰岛素敏感性与皮质醇水平之间的变化有显著的相关性。此外，TG和瘦素的变化水平与孕妇的胰岛素敏感性也具有明显的关联性[9]。由此可见，目前还没有发现任何一种激素可以解释妊娠期IR。

2.3 氧化应激

氧化应激水平与女性妊娠联系密切，妊娠疾病会导致胎盘或母体组织产生氧化应激，即组织内的活性氧水平高于组织内存在的抗氧化剂所能抵消的水平时，就会发生氧化应激反应，这严重影响了孕妇和胎儿的健康。孕妇胚胎氧化应激水平与其体内葡萄糖水平升高密切相关。并且血糖控制不佳的未怀孕成人的蛋白质羰基水平升高，这表明升高的血糖本身会引起氧化应激，故未怀孕女性的氧化应激可以通过蛋白质羰基水平的升高来检测[10]。因此可以明确GDM是一种既可由氧化应激引起又可引起氧化应激反应的疾病，故而未来需要进一步的研究来确定蛋白羰基水平是否在葡萄糖水平可检测到的变化之前增加。

3 妊娠期糖尿病(GDM)对母体及胎儿影响

3.1 妊娠期糖尿病(GDM)孕妇通过一些关键基因的表达改变母体和胎盘从而影响胎儿

来自母亲与胎盘的关键分子，如瘦素、胎盘生长激素等能显著作用于使β细胞功能紊乱的通路，影响胰岛素信号和胰岛素分泌。GDM孕妇所表达的一些关键基因及与它们有联系的蛋白质，转录因子，miRNAs都共同影响着母亲和胎盘的数据库。母体内环境分泌的高浓度胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)与胎盘表面胰岛素样生长因子受体结合可影响胎儿的氨基酸运输，IGF1激活后，生长因子受体结合蛋白(growth factor receptor-binding protein 2，GRB2)和胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)被其激活，从而影响胎儿的氨基酸吸收，其中GRB2主要参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，而IRS1通过磷酸化激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3k)通路。最终，胎盘分泌的生长激素与其受体相结合通过JAK-STAT通路导致β细胞功能紊乱[11]。

雷帕霉素靶蛋白(rapamycin target protein，mTOR)是一种调节细胞存活、代谢、增殖的丝氨酸/苏氨酸激酶。mTOR存在于两个复合物中，分别为mTORC1和mTORC2[12]。其中mTORC2主要参与胰岛素信号通路，IGF1激活PI3k-Akt通路后，磷酸化的Akt进一步磷酸化激活mTORC2。当mTORC2激活后调节离子转运、细胞骨架形态及细胞增殖。在胎盘中mTOR可应答一系列与生长相关的重要信号(氨基酸、葡萄糖、氧气、叶酸和生长因子)，来调节胚滋养层的线粒体呼吸，营养运输和蛋白质合成，从而影响胎儿生长；在母体中，mTOR起到传导与胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP-1)磷酸化有关的氧气和营养利用信息的作用，这有利于母胎接触面和母体环境对IGF-1的利用[13]。因此，mTOR信号影响婴儿生长发育的这些作用可以有助于对妊娠并发症的分子基础的理解。

3.2 妊娠期糖尿病(GDM)增加后代先天性心脏病和2型糖尿病风险

GDM与T2D、肥胖、先兆子痫等疾病均有关联。患T2D的孕妇可能会伴有短期的先兆子痫，其孩子可能出生时体型巨大、肩难产，儿童期肥胖且在青少年时期更倾向于患有T2D和CAD[14]。前期研究证实，GDM动物模型中其子代的心肌结构蛋白与正常怀孕动物相比明显降低，因此对GDM和其子代的健康早检查早干预是十分必要的。

GDM严重威胁母亲和婴儿的身体健康。对母亲来说，妊娠期间孕妇不同程度的葡萄糖不耐受从而导致IR，这种情况大多数会在产后恢复正常或减轻，但具有患肥胖症、心脏病和抑郁症等病的长期风险。对子女来说，会增加后代患先天性心脏病的风险，实验研究表明胚胎早期的高糖血症可能会改变发育中的心脏特别是与胎儿心脏血液泵出相关的关键细胞成分的基因表达[15]。患妊娠期糖尿病的孕妇后代患先天性心脏病的风险是不患妊娠期糖尿病孕妇的4倍，风险随着孕妇年龄变大而提高，但在34岁之后趋于稳定不再增高。伴有糖尿病并发症的孕妇子代甚至有更高的CAD发病风险,这可能是由于葡萄糖的作用所导致的。后代患各种亚型先天性心脏病的概率是相似的，这暗示着母亲的糖尿病在非常早的胚胎期就影响了大体上的心脏发育[16]。

3.3 妊娠期糖尿病(GDM)增加后代认知行为异常

GDM与后代发生代谢紊乱和行为异常的风险增加有关。在GDM大鼠的后代脑中，产前和产后阶段氧化应激增加，而氧化应激与神经退化和认知功能紊乱密切相关，宫内高血糖引起的氧化应激增加了胎儿期和新生儿期周围器官(肝脏、胰腺)的氧化损伤和抗氧化防御的改变，并且胎儿时期的这些变化一直持续到成年，特别是在大脑皮层和海马区。此外，对GDM大鼠的研究证实后代的树突发育迟缓和在胚胎期胰岛素样生长因子低表达，是神经元、树突分枝和突触形成的关键因素[17]。

4 妊娠期代谢综合征(MS)对母婴健康的危害

4.1 妊娠期代谢综合征(MS)增加母亲及胎儿异常合并症

患有MS疾病的孕妇发生严重妊娠并发症的风险增加，包括剖宫产、肩难产、巨大儿和新生儿低血糖。一项研究显示，TG、TG/HDL-C比值及TG指数的升高与GDM和大胎龄儿之间有较强的相关性[18]，这表明TG指数是孕妇患有GDM和胎儿大龄的可靠早期预测因子。

胎盘作为母体和胎儿间的环境接口，胎盘的情况直接影响着胎儿的健康状况，因此分析孕妇的胎盘情况对预测胎儿的健康与否有着重要的作用。患有妊娠期肥胖的孕妇，促进了胎盘炎性反应、脂肪毒性的发生，进而可能导致母体内皮功能障碍、滋养细胞侵袭和分化及血管的发育和功能的改变，影响胎盘营养物质的转运过程[19]。

4.2 妊娠期代谢综合征(MS)增加母亲及后代发生MS的风险

发生过GDM的孕妇，其后代患T2D的风险异常增加，这与后代或母亲的肥胖有较强的相关性。在心脏代谢研究中发现，GDM母亲后代的青春期肥胖个体明显增加，并且伴有心脏代谢不良，以及女孩青春期提前[20]。一项观察性队列研究发现，有不同程度葡萄糖耐受不良的孕妇，如果经历了妊娠相关高血压，然后早产，这些妇女在5～10年后出现高血压、高三酰甘油和MS的频率会更高[21]。

5 问题与展望

近年来，MS越来越成为人们的研究热点，患有MS会增加母亲产前、产后及其后代各种疾病的发生概率，尤其是对后代健康发育的影响将延续一生，并且其影响是复杂的。目前建议育龄女性在孕前或妊娠期间出现血糖血压升高和血脂异常时及早检测和干预，以控制妊娠期合并症避免造成不良妊娠结局。当然，评估其他可能的介质，如炎性反应对各系统器官发育的影响也是必要的。现今，MS对其跨代健康发育影响的具体潜在机制仍不甚明确。随着研究的深入，应重点关注实验室检查以找出潜在的治疗靶点。