玫瑰痤疮共病的研究进展

张翰林，杨子涵，王远卓，郑清月，唐珂韵，房柔妤，孙秋宁

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科,北京 100730)

玫瑰痤疮(rosacea)，又称酒糟鼻或酒渣鼻，是一种好发于面中部的慢性炎性皮肤病。玫瑰痤疮具有多种皮肤表现，如面部中央红斑、皮肤潮红、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、赘疣型改变等，玫瑰痤疮患者常伴有烧灼感或刺痛感，也可伴有眼部表现，如视物模糊、睑缘毛细血管扩张、巩膜角膜炎等。玫瑰痤疮好发于30至50岁的女性，病程反复，带来很大的生理和心理负担。

共病(comorbidity)，指的是在发生上相互影响的一组疾病，它们共同发生、一起存在、相互影响，造成一个完整的疾病体。作为一种病因不明的面部炎性皮肤病，玫瑰痤疮可与多种全身性疾病并发。从病因学角度看，吸烟、饮酒、饮食等因素不仅与心血管和代谢疾病相关，还与玫瑰痤疮有关。玫瑰痤疮与其共病之间的关系也可能与免疫失调、系统慢性炎性反应有关。近年来，多项纳入大样本人群的研究对玫瑰痤疮的共病进行了研究和报道。本文将对玫瑰痤疮的共病进行综述，并根据文献及临床经验，对玫瑰痤疮的共病问题给出处理建议。

1 心血管疾病

2014年的一项病例对照研究评估玫瑰痤疮患者心血管疾病的风险[1]。研究纳入60例玫瑰痤疮患者和50名年龄、性别匹配的对照。与对照组相比，玫瑰痤疮患者具有较高的总胆固醇、较高的低密度脂蛋白和较高的C反应蛋白水平，早期心血管疾病家族史以及吸烟和饮酒史也更常见。C反应蛋白在动脉粥样硬化与缺血性心脏病中发挥重要作用，与心血管疾病风险增加有关。2015年在台湾进行的病例对照研究显示[2]，血脂异常(OR=1.41)、冠心病(OR=1.35)、高血压(OR=1.17)与玫瑰痤疮显著相关。调整高血压、糖尿病和血脂异常后，冠心病仍与玫瑰痤疮独立相关。不同地，另外一项研究显示[3]，丹麦人群中玫瑰痤疮患者与对照组的心血管疾病风险无显著差异。研究纳入了4 948例玫瑰痤疮患者和23 823名匹配对照，在对年龄、吸烟状况、合并症等混杂因素进行调整后，玫瑰痤疮与心血管疾病及死亡无显著相关性，且患者心肌梗死比例更低(完全调整IRR=0.75)。2019年，一项纳入了292例玫瑰痤疮患者的巢式病例对照研究显示[4]，患者的平均颈动脉内膜中层厚度显著高于质量指数(body mass index，BMI)及吸烟情况匹配的对照组(玫瑰痤疮组0.61 mm,对照组0.59 mm)。颈动脉内膜中层厚度可用于评估动脉粥样硬化和心血管病风险，且与高血压及缺血性卒中风险显著相关，然而，0.02 mm的增厚尚未达到具有预测性的0.1 mm标准。一项大规模回顾性研究显示[5]，在患有玫瑰痤疮的退伍军人中，四环素类药物的使用与发生血管疾病的优势比降低之间存在潜在的关联。玫瑰痤疮患者应该检查是否存在其他心血管危险因素，如果存在，应予以处理。

2 代谢疾病

玫瑰痤疮可能与多种代谢性疾病存在相关性，包括糖尿病、肥胖、血脂代谢异常、代谢综合征等。玫瑰痤疮与3个人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因存在相关性，它们同时与Ⅰ型糖尿病相关[6]。2016年，对玫瑰痤疮与胰岛素抵抗和代谢综合征的关系进行的研究纳入了47例玫瑰痤疮患者和年龄、性别、体质指数匹配的50名对照[7]。玫瑰痤疮组胰岛素抵抗的比例明显更高，而玫瑰痤疮组和对照组之间代谢综合征的比例没有显著差异。玫瑰痤疮组的空腹血糖、收缩压和舒张压水平、总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、C反应蛋白水平显著高于对照组。2017年的研究显示，BMI升高的女性患玫瑰痤疮的风险升高，18岁后质量增加的女性患玫瑰痤疮的风险有升高趋势[8]。较大的腰围和臀围与玫瑰痤疮风险显著升高相关，且这一相关性似乎独立于BMI，表明总体肥胖与中心肥胖均与玫瑰痤疮风险增加有关。一项为期5年的回顾性病例对照研究评估了5个医疗机构共1 399 528例患者，其中玫瑰痤疮患者2 536例[9]。结果显示，糖尿病(OR=2.724)和血脂代谢异常(OR=1.788)患者更容易患玫瑰痤疮，然而心血管疾病患者患玫瑰痤疮的比例更低(OR=0.431)。2020年，一项研究纳入了61例玫瑰痤疮患者与64名年龄与性别相匹配的对照[10]，玫瑰痤疮患者的质量指数、血清尿酸、血清C反应蛋白的水平显著高于对照组，且患者组中代谢综合征比例更高，提示玫瑰痤疮可能与高尿酸水平、高质量指数及代谢综合征相关。

3 消化疾病

2017年，纳入49 475例玫瑰痤疮患者和431万一般人群的全国性的队列研究显示，玫瑰痤疮与乳糜泻(调整HR=1.46)、克罗恩病(调整HR=1.45)、溃疡性结肠炎(调整HR=1.19)和肠易激综合征(调整HR=1.34)显著相关[11]。纳入89 356例玫瑰痤疮患者和178 712例不患玫瑰痤疮的匹配患者的队列研究显示，玫瑰痤疮(调整HR=1.94)和男性(调整HR=3.52)与炎性肠病独立显著相关，玫瑰痤疮患者可能会有更高的患有炎性肠病的风险[12]。

早在1998年，对玫瑰痤疮患者中幽门螺杆菌感染和其他上消化道疾病的情况进行的研究纳入了45例玫瑰痤疮患者和43名健康受试者[13]。结果显示，玫瑰痤疮患者和健康受试者之间幽门螺杆菌感染的血清阳性率无显著差异，但玫瑰痤疮患者消化不良(66.7%)和使用抗酸药(60%)的比例显著增加。对玫瑰痤疮和幽门螺杆菌感染的关系进行的系统回顾和荟萃分析纳入了14项研究，共928例玫瑰痤疮患者和1 527名对照，幽门螺杆菌感染与玫瑰痤疮之间的总体相关性不显著[14]。7项研究评估了根除幽门螺旋杆菌治疗对玫瑰痤疮症状的影响，发现根除治疗对玫瑰痤疮症状的改善没有显著效果[14]。有学者指出，尽管有研究显示根治幽门螺旋杆菌可改善玫瑰痤疮症状，但这可能是抗生素发挥抗感染作用的结果[15]。结合既往研究，建议对玫瑰痤疮患者进行幽门螺杆菌感染检测，对幽门螺杆菌阳性的玫瑰痤疮患者应进行根除治疗，以增强玫瑰痤疮的治疗效果。

4 肿瘤

玫瑰痤疮患者的肿瘤相关的共病研究结果差异很大。研究显示，玫瑰痤疮可能与多种肿瘤存在相关性，如甲状腺癌、基底细胞癌、神经胶质瘤、肝癌、乳腺癌等。一项纳入了75 088例白人女性的回顾性研究显示，玫瑰痤疮病史与甲状腺癌(OR=1.59)和基底细胞癌(OR=1.50)的风险增加相关[16]。2016年，丹麦全国人口队列研究显示，玫瑰痤疮患者神经胶质瘤调整后发生率为1.36，提示玫瑰痤疮与神经胶质瘤的风险增加显著相关，这可能可以用基质金属蛋白酶相关的机制来解释[17]。基质金属蛋白酶是参与组织重建、器官发育和炎性反应过程调节的酶。在玫瑰痤疮患者的皮肤中，特别是在眼型和赘疣型中，某些基质金属蛋白酶的激活和表达增加已被报道。基质金属蛋白酶的表达增加也与神经炎和胶质瘤有关。基质金属蛋白酶可能在胶质瘤的侵袭、扩散和血管生成中发挥作用。2017年，同一团队基于丹麦全国人口队列研究得出[18]，玫瑰痤疮患者患肝癌(HR=1.42)、非黑素细胞性皮肤肿瘤(HR=1.36)和乳腺癌(HR=1.25)风险显著增加，甲状腺癌风险无增加，而肺癌风险显著降低(HR=0.78)。然而，2020年的研究显示[19]，在调整性别、年龄和共病等混杂因素后，没有发现玫瑰痤疮患者的整体或任何特定类型肿瘤的风险增加。

5 神经精神疾病

玫瑰痤疮可合并多种神经系统疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病、偏头痛等。基于丹麦全国人口队列的研究得出[20]，玫瑰痤疮患者的帕金森病风险高于对照组(调整IRR=1.71)，且眼型患者的帕金森病风险高达对照组的两倍(调整IRR=2.03)。四环素治疗降低了帕金森病风险(调整IRR=0.98)，这可能是由于四环素对基质金属蛋白酶的抑制作用。同年，对玫瑰痤疮与痴呆(含阿尔茨海默病)的相关性研究显示[21]，玫瑰痤疮与痴呆显著相关(调整HR=1.07)，且与阿尔茨海默病的关联更强(调整HR=1.25)。

玫瑰痤疮与偏头痛的关系被研究者广泛关注。1976年的一项研究纳入了137例玫瑰痤疮患者和161名对照[22]，137例玫瑰痤疮患者中有60例患有偏头痛，而161名对照者中有21名患有偏头痛，偏头痛和玫瑰痤疮之间存在显著的相关性。作者的初步研究还发现，可乐定作为治疗偏头痛的药物，可以用来改善玫瑰痤疮患者的面部潮红和红斑。纳入九项研究的对玫瑰痤疮与偏头痛的关系的系统回顾显示[23]，与非玫瑰痤疮人群相比，玫瑰痤疮人群中合并偏头痛的OR为1.96，偏头痛和玫瑰痤疮有关。

玫瑰痤疮对患者的心理及生活质量有着显著影响，已有大量研究显示玫瑰痤疮患者易合并焦虑、抑郁。2018年，一项研究纳入了201例玫瑰痤疮患者和196名健康对照[24]，玫瑰痤疮组DLQI(皮肤病生活质量指数)、焦虑、抑郁评分显著高于对照组，且患者的DLQI总分与HADS(医院焦虑抑郁量表)中的焦虑(r=5.526)和抑郁(r=3.399)呈显著的正相关。另一项研究纳入了7 881例玫瑰痤疮患者和31 524名年龄及性别匹配的对照[25]。结果显示，玫瑰痤疮患者的精神障碍风险高于对照(调整HR=2.761)，其患焦虑症、抑郁症、恐惧症、强迫症的风险均上升。

6 问题与展望

基于已有研究，玫瑰痤疮可能与多种疾病存在相关性，包括心血管疾病、代谢疾病、消化疾病、肿瘤和神经精神疾病等。因此，为玫瑰痤疮患者进行相关疾病的简单经济的非侵入性检查，对于其共病的预防、诊断、治疗等具有积极意义。若发现患者具有其他疾病的症状、体征或实验室检查、影像学检查结果的异常，则应将其转诊到相应科室就医，如心内科、内分泌科、消化内科、肿瘤内科、神经科、精神科等。

然而，目前关于玫瑰痤疮的共病研究结果分歧较大，对于玫瑰痤疮与大多数疾病的相关性仍未得出普遍一致的结论。同时，由于部分疾病在人群中的患病率很低，而目前研究结果所得出的相关性不够强，即使研究显示玫瑰痤疮患者的风险上升，其患病率仍然较低。因此，对于较为不常见的共病，为玫瑰痤疮患者进行全面深入检查意义有限，且可能给患者带来经济负担，故不应过分强调。

玫瑰痤疮与其共病的病理生理联系复杂，具体机制尚不清楚，可能涉及慢性炎性反应条件下各种因素的改变。玫瑰痤疮患者的吸烟史、饮酒史等因素与多种肿瘤、心血管疾病和代谢疾病相关，并且代谢疾病与心血管疾病间的关系密切。因此，玫瑰痤疮的共病研究也应充分考虑患者的生活习惯和原有合并症的影响，以对混杂因素进行尽可能理想的调整，从而判断玫瑰痤疮是否作为单一因素与其他疾病相关。目前针对不同类型玫瑰痤疮的共病研究较少，特别是在2017年对玫瑰痤疮标准分类更新之后。需要进一步研究玫瑰痤疮与其共病的关系，尤其不同类型的玫瑰痤疮与其共病的关系，以加强玫瑰痤疮患者临床治疗和管理的针对性。