慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化伴肾损伤及早期诊断指标研究进展

王钰琛

一、HBV感染合并肾损伤的发病机制

(一)乙肝病毒对肾脏的影响 一方面，HBV具有泛嗜性，并非单纯的嗜肝病毒，也可以直接感染肾脏细胞。HBVDNA可分布于肾小球上皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾间质组织中。另一方面则通过免疫复合物沉淀损伤肾脏[4]，分子量最小的HBe Ag能够通过肾小球内皮细胞和基底膜，沉积于肾小球上皮细胞，形成原位免疫复合物，而HBs Ag和HBc Ag则与相应的抗体形成循环免疫复合物沉积于系膜区和肾小球内皮细胞引起乙型肝炎相关性肾小球肾炎。这与研究[3, 5]显示HBs Ag和HBeAg与慢乙肝患者肾功能损伤相关结论符合。

(二)乙肝肝硬化 门脉高压症和肝功能损害是其肾功能损害的重要机制。首先，肝硬化患者由于潜在的循环障碍，出现内脏血管舒张，并随着门脉高压症的发展，造成有效循环血量减少和神经激素的失衡，导致肾血管收缩、肾脏灌注不足，使得肾功能进一步损伤[6]；其次，肝硬化患者随着肝功能障碍的进展，残存肝小叶数量减少、功能减退和肝窦毛细血管化，导致外源性或内源性物质特别是舒张血管的活性物质，无法通过生物转化作用由极性转化为非极性，脂溶性转化为水溶性，从而大量堆积于肾脏，造成肾功能损伤[7]。

二、核苷(酸)类似物对肾功能的影响

根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]，目前获得批准的用于治疗慢性HBV的一线核苷(酸)类似物(NAs)包括恩替卡韦(ETV)、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)和富马酸替诺福韦酯二吡呋酯(TDF)。长期使用NAs抗病毒治疗可能导致肌肉疾病、神经系统病变、骨骼疾病及肾功能不全等，因此，使用NAs药物时，需要根据肾损伤程度调整用药方案。ADV和TDF因其代谢后主要通过肾脏排泄，当肾小管过多累积药物后，会导致线粒体功能障碍，造成肾功能损伤[8-9]。QI等[10]的前瞻性研究表明，ADV为乙肝患者肾损伤的独立因素，而TDF发生肾损伤事件多报道于HBV合并HIV感染的患者，其潜在的肾毒性仍不明确。ETV有着耐药率低，副作用少的优点，但对肾功能的影响结果不一[11-13]，可能与用药的时间长短相关[14]。TAF与TDF相比，主要通过粪便排泄，仅有少于1%的完整TAF经过肾脏排泄[8]，TAF比TDF更有效、更低剂量地将活性代谢物传递到目标细胞，从而减少全身对替诺福韦的暴露。在《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，TAF已作为首选药物之一，但不建议在对GFR<15 ml/min且未进行血液透析的患者使用。

三、常用的肾功能评估指标

(一)血清肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN) SCr和BUN是临床上用来粗略评估肾功能最常用的指标。SCr是肌细胞产生的肌酸代谢物，受到饮食、肌肉含量、营养状况、肾小管功能等因素影响[15]，而且肾脏有很强的代偿能力，肾小球损伤50%以上时血清肌酐才会检测异常，此时肾功能损伤已经比较明显，甚至呈不可逆阶段，影响了疾病的治疗和预后[16]。BUN是蛋白质的代谢产物，在体内含量也受到多方面因素影响，对早期肾损伤敏感性较差[17]。因此，临床上常用的Scr、BUN等传统肾功能监测指标，不能对HBV感染者早期肾功能损害及时诊断，具有一定局限性[18]。

(二)估算肾小球滤过率(eGFR) 肾小球滤过率(GFR)对肾脏疾病的诊断、分期、疗效评价及预后判断等方面具有重要的临床价值。GFR无法直接测得，可通过各种公式计算eGFR。常见的eGFR评估公式包括：Cockcroft-Gault (CG) 公式、肾脏病饮食调整研究 (modification of diet in renal disease, MDRD) 公式、慢性肾脏病流行病合作研究 (chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI) 公式及柏林倡议研究 (Berlin Initiative Study, BIS) 公式[19]。不同的群体，适用于不同的估算方法。其中CKD-EPI可以对肾功能正常的肝硬化患者的GFR做出相当好的估计[20]。

(三)视黄醇结合蛋白(RBP) RBP由肝脏合成，在机体内运输视黄醇后可被肾小球滤过，并在肾小管几乎被全部吸收[21]，因此，健康人尿液中RBP含量极微。RBP与病程、年龄、体质量指数、血压、血脂无关，在酸性的尿液中稳定性极强[22]，无需对尿液标本特殊处理，收集便捷。一项国内研究表明[23]，尿RBP可作为高血压、糖尿病导致肾功能损害的早期诊断指标；而在王晶晶等[24]的研究发现，乙肝肝硬化失代偿期患者尿中的RBP不仅明显高于正常对照组，而且与病情的严重程度成正相关，对早期诊断乙肝肝硬化失代偿期患者并发急性损伤的敏感性和特异性均高。

(四)β2微球蛋白(β2-MG) β2-MG是经典肾小管标记蛋白，是100个氨基酸残基组成的单链多肽，由红细胞、淋巴细胞和有核细胞合成[25]，几乎全部可从肾小球自由滤过，99%以上又被近曲小管上皮细胞以胞饮的方式重吸收并分解。尿β2-MG可直接反映肾小管功能，而血清β2-MG可作为肾小球滤过率早期评估指标。但许多全身性疾病如类风湿、ADIS等，也可以使血清中β2-MG浓度增加。对于肝功能损害的患者，李迪等[26]的研究表明，肝功能异常的患者存在轻微肾功能损伤时，对血清β2-MG的诊断肾功能损伤影响极大，失去其早期诊断的价值。故尿液中的β2-MG对于乙肝患者检测早期肾功能损伤有更高的可靠性。

(五) N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) NAG是一种在近端肾小管上皮细胞中含量极为丰富的溶酶体酶，因其分子量高而无法被肾小球滤过，在近端肾小管损伤时，NAG从肾小管腔释放，使尿液中NAG含量增加。NAG是近端小管中的溶酶体中已发现的最活跃的一种酶，对各种肾小管损伤因素反应敏感[27]，在各种肾脏疾病中尿液NAG均升高。一项国外对328例失代偿期肝硬化患者的研究表明[28]，尿NAG是其并发急性肾损伤的独立预测因子，可以作为预测肾损伤的生化指标，但其AUC值为0.63，需要联合其他生物指标提高其特异性。

(六)其他 除上述指标外，临床研究还发现了其他可以作为评估早期肾损伤的标记物，如血清胱抑素C(Cystatin C)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin)、肾损伤分子-1(Kidney injury molecule-1)和微小RNA(MicroRNA)等，而对称二甲基精氨酸、肝型脂肪酸结合蛋白、血管内皮生长因子、金属蛋白酶组织抑制-2和胰岛素样生长因子结合蛋-7等潜在标志物也在逐渐被重视。这些指标准确性可能和收集时间相关，如尿血管内皮生长因子在肾损伤后立刻收集具有很好的预测价值，但是随后的12 h内准确性下降；而对于金属蛋白酶组织抑制剂-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7在肾损伤后的最初12 h内成为更有效的预测指标[29]。目前没有任何一项最佳指标可单独明确早期肾损伤，尽管可通过联合检测来提高诊断的敏感性和特异性，仍需通过大量临床试验完善和标准化。

四、小结

HBV感染后，成人发展为慢性乙型肝炎5%～10%，而在未接受治疗的慢性HBV感染患者中，15%至40%会发展为肝硬化[30]。一项研究表明[31]，乙肝肝硬化死亡率与肾功能损伤的严重程度密切相关。虽然肾脏损害在HBV感染者发生率较高，但诊断肾功能损伤的金标准为肾活检，患者依从性差，而早期肾功能损伤无明显特殊症状加上传统的肾功能指标BUN、SCr缺乏敏感性，临床上患者一旦出现肾功能损害症状或常规肾功能检查出现异常时，大部分肾损伤已经进展到了严重阶段，影响治疗和预后，因此，有必要寻找更早期、更敏感的指标来诊断HBV感染患者的早期肾损伤并及早干预，减少疾病进展，并指导在临床工作中核苷(酸)类似物的选择。