支气管镜灌洗治疗急性期儿童大叶性肺炎疗效及对血清TNF-α、IL-6和HMGB1的影响*

徐慧,陈敏,孙永峰,程星,王琦,靳蓉

贵阳市妇幼保健院呼吸科(贵州贵阳 550003)

据流行病学调查，全世界将近1.55亿儿童感染肺炎，其病死率可达28%～34%，严重威胁患儿的生命安全[1]。儿童大叶性肺炎发病隐匿、症状不典型，患儿若因延误治疗最佳时机或治疗不得当，极易并发多脏器损伤及永久性肺不张，降低患儿预后[2]。随着抗菌药物的普及和广泛应用，造成病原谱改变和细菌耐药率不断提高，常规抗生素治疗疗效不甚理想，且药物不良反应大，严重影响患儿的身心健康[3]。近年来，电子支气管镜广泛应用于肺炎诊疗中。有研究显示，支气管镜灌洗治疗肺炎，能通过支气管镜直达病灶，并动态观察疾病进展，及时将肺部痰液及炎性分泌物清除，从而改善呼吸受阻、排痰难和肺部炎症反应，提高肺功能[4]。但该项治疗用于儿童大叶性肺炎的报道相对少见，故本文现将支气管镜灌洗应用于本院286例大叶性肺炎急性期患儿研究中，探讨其疗效及对血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和高迁移率族蛋白B-1(HMGB1)水平的影响，旨在为临床研究补充数据资料和提供参考依据，现进行以下论述。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例样本取自2015年3月至2016年3月期间在本院住院治疗的大叶性肺炎急性期患儿286例进行前瞻性、随机平行、对照研究。

纳入标准：参照《诸福棠实用儿科学》[5]对大叶性肺炎的诊断标准，临床分期为急性期，经临床表现为伴有或不伴咳嗽、畏寒、咳黄痰、发热，肺部实变体征或(和)湿性啰音，经胸部X线或胸部CT检查可见肺段或肺叶实变阴影，经血常规检查，白细胞计数(WBC)在10×109·L-1以上或4.0×109·L-1以下者；年龄在1～12岁，病程在1～14 d者；符合《赫尔辛基基本原则》关于受试患儿的伦理要求，经医院伦理委员会监督与批准，患儿家属签署知情同意书者。

排除标准：既往肺结核、肺血栓栓塞症、肺不张、支气管哮喘或肺癌等呼吸系统疾病病史者；近2个月内存在发热、关节疼痛等感染症状者；其他恶性肿瘤者；既往免疫系统疾病病史者；既往免疫球蛋白、糖皮质激素或干扰素治疗史者；心、脑、肝、肾等重要脏器器质性病变者。剔除标准：临床资料不完整，无法配合本试验要求者；治疗依从性不良者；受试中途擅自转院、中止治疗者；参与本研究的同时，参与其他试验研究者。

286例病例符合以上纳入、排除标准，入组后均无脱组病例，依照入院时间依次编号，遵循随机数字表法的分配法则获取286个随机数字，去除相同数字，并依照患儿入院时间依次分配相对应数字，由专人负责揭盲试验分配结果，以减少选择性偏倚和混杂因素，受试对象以1∶1比例分为对照组和观察组，每组143例。两组患儿在性别、年龄等方面资料基础值经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具备良好可比性。见表1。

表1 两组基线资料对比

1.2 方法 所有患儿均进行吸氧、调节水电解质平衡、纠正酸碱中毒等常规对症治疗；针对胸腔积液患儿，经B超检查定位病灶，并立即进行胸腔穿刺术治疗，以引流胸腔积液；针对感染中毒症状重患儿可依据其病情进行免疫球蛋白等静脉滴注治疗；对合并胸腔积液患儿，若B超可定位即行胸腔穿刺术引流出积液，另外均辅助以布地奈德+沙丁胺醇雾化、祛痰、体位引流等综合治疗。

对照组利用吸痰管收集痰样本并送检于细菌培养和药敏试验，对患儿实施针对性抗感染治疗，给予阿奇霉素(华北制药股份有限公司，国药准字H20123236)10 mg/(kg·d)口服治疗，连续服药3 d，停药4 d，以上为1个疗程，共进行3个疗程；给予甲泼尼龙琥珀酸钠(辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133232)2 mg/(kg·d)静脉滴注，治疗1 d后，调整药物剂量为2 mg/(kg·d)，直至患儿体温降至正常范围。

观察组在以上治疗基础上加予电子支气管镜灌洗。术前常规测定患儿的血常规、输血前4项、凝血功能及心电图，术前6 h禁水、禁食。术中密切监测患儿的生命体征，所有患儿均采用局部麻醉，调整氧浓度(FiO2)至1.00，借助X线显示下采用边麻边进，将电子支气管镜从鼻咽部、会厌、声门、气管、支气管，探及至肺病变组织部位，将装有20 mL 37℃的灭菌生理盐水(1.0 mL/kg)无菌注射器注入病变部位，以灌洗痰栓堵塞的气管腔，后再进予50～100 mmHg负压将灌洗液和病灶分泌物吸引回收，并装于一次性无菌容器中，保证灌洗液回收率在40%～60%，中叶或舌叶的灌洗液回收率在40%以上，肺部其他部位回收率在30%以上。针对电子支镜下分泌物过多部位可进行反复灌洗，并收集肺泡灌洗液(BALF)样本，在30 min送检细菌培养、肺炎支原体(MP)DNA等检查，术后密切监测患儿生命体征24小时。

1.3 临床疗效[6]依据患儿的症状体征变化、X线胸片或肺部CT等判定临床改善效果，分为显效(咳嗽、咳痰、发热、气促等症状体征有显著缓解，痰量有明显减少，体温恢复正常，肺啰音减少甚至消失，经X线胸片显示炎症阴影大部分吸收或基本回归正常)、有效(以上症状体征、痰量及肺啰音等有一定改善，X线胸片提示炎症阴影部分吸收)及无效(上述内容均未发生明显改善甚至病情加重，体温升高，X线胸片提示未见炎症阴影吸收现象)共3个等级，总有效率=(显效病例+有效病例)/总病例×100%。记录两组患儿治疗后1个月的临床总有效率。

1.4 临床实验室指标 观察并统计两组患儿的咳嗽咳痰缓解时间、退热时间、肺部体征消失时间及住院时间。

1.5 呼吸力学参数测定 于治疗前及治疗后1个月，应用多参数监护仪(丹麦Diascope S&W)测定两组患儿的呼吸力学参数(胸廓顺应性、肺顺应性及总动态顺应性)。

1.6 血清生化指标测定 于治疗前及治疗后1个月收集两组血样本，抽取患儿静脉血并收集于非抗凝无菌试管，经1 500 r/min离心10 min，取上清液，静置冷藏于-70℃冰箱备检，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平。

1.7 安全性评估 住院期间，密切观察两组患儿的不良反应并记录于案。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效对比 观察组的临床总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿临床疗效对比 例(%)

2.2 两组患儿的临床实验室指标对比 观察组的咳嗽咳痰缓解时间、退热时间、肺部体征消失时间及住院时间均显著短于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿的临床实验室指标对比

2.3 两组患儿的呼吸力学参数结果对比 治疗后，两组患儿关于呼吸力学参数指标中的肺阔顺应性、肺顺应及总动态顺应性显著高于治疗前(P<0.05)，观察组以上指标显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿的呼吸力学参数结果对比

表4 两组患儿的呼吸力学参数结果对比

项目例数肺阔顺应性肺顺应性总动态顺应性治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组14358.21±8.2174.25±10.22*32.65±6.7143.28±8.25*25.23±4.4540.26±7.22*对照组14357.98±8.1968.25±9.72*32.92±6.5837.21±7.04*25.16±4.3834.26±6.08*t值0.2375.0870.3446.6930.1347.601P值0.813<0.0010.731<0.0010.893<0.001

注：*与治疗前比较P<0.05

2.4 两组患儿的血清炎症指标水平对比 治疗后，两组患儿的血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平显著低于治疗前(P<0.05)，观察组以上指标水平显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

2.5 两组患儿治疗安全性对比 两组患儿均未发现明显治疗不良反应。

表5 两组患儿的血清炎症指标水平对比

3 讨论

相关研究表明，大叶性肺炎感染过程中，以肺炎链球菌为主的病原菌已发生明显变迁，目前多以细菌、支原体、病毒及真菌混合感染为主，支原体感染较为多见[7]。常规广谱抗生素的普及与应用，造成细菌耐药株不断增加，且大叶性肺炎病情复杂，难以确保肺局部有效药物浓度，单纯抗感染治疗难以获得满意疗效。因此，临床需借助辅助支持治疗，以控制患儿肺部感染[8]。支气管镜诊疗价值已在儿科呼吸系统疾病领域中获得广泛肯定，临床借助支气管镜下观察儿童大叶性肺炎，能明显发现到肺内膜炎症、病变部位黏膜充血水肿、粘稠性分泌物堵塞气道等现象，并利用肺泡灌洗术清除病灶痰栓、黏液栓和炎症介质，以改善肺部感染，改善肺气体交换和通气功能[9]。本研究将支气管镜灌洗辅助应用于本院143例急性期大叶性肺炎患儿的常规治疗中(观察组)，其临床总有效率可达93.01%，较本院仅采用常规治疗的另143例同期同病病例的82.52%有明显提高，说明支气管镜灌洗治疗能提高急性期儿童大叶性肺炎的临床疗效，与研究报道结果[10]一致。

本研究结果显示，观察组的咳嗽咳痰缓解时间、退热时间、肺部体征消失时间及住院时间较对照组有明显缩短，提示支气管镜灌洗治疗能明显改善急性期大叶性肺炎患儿的咳嗽、咳痰、发热等临床症状和肺部体征，促进其快速康复出院。考虑其改善原因在于，支气管镜灌洗治疗不仅清除致病菌、痰栓、黏液栓，降低支气管肺泡中炎性细胞及细胞因子浓度，并减少体内致热源，以缩短热程，降低体温，以促进肺部症状、体征改善和肺复张，有助于患儿病情归转和早期康复出院[11]。其次，大叶性肺炎因痰性分泌物等滞留肺叶、肺段内，造成气道堵塞，可降低肺泡氧合功能，导致胸廓顺应性、肺顺应性及总动态顺应性等呼吸力学参数下降。而本研究中治疗后1个月，对比两组患儿的呼吸力学参数指标发现，观察组的肺阔顺应性、肺顺应及总动态顺应性改善效果明显优于对照组，提示上述辅助治疗方案能改善急性期大叶性肺炎患儿的呼吸力学。吴卫照等[12]学者将肺泡灌洗术应用于46例重症肺炎支原体肺炎患儿的辅助治疗中，能明显改善其大小气道通气功能，可支持本研究论点。

相关研究指出，多种炎性细胞因子参与肺炎发生、发展过程中，其中TNF-α、IL-6等早期炎症介质过度释放，能诱导更多炎性因子过度表达，并激活中性粒细胞，诱导并参与炎症级联反应过程，造成促炎介质、抑炎介质之间动态失衡，肺部炎症过度激活[13-14]；而HMGB-1作为介导肺泡上皮细胞的炎性损伤的晚期炎症介质，是启动并维持炎症瀑式反应的中心分子，也能刺激TNF-α、IL-6等生成，高水平HMGB-1可诱导炎症反应进一步扩大，加重肺部感染症状[15]。本研究治疗后1个月后，观察组血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平明显下降，且下降幅度较对照组更明显，提示上述辅助治疗方案能对急性期大叶性肺炎患儿的炎症反应起到缓解作用，以改善患儿肺部感染。最后，本研究进一步对比支气管镜灌洗治疗安全性发现，观察组并未出现明显不良反应，说明该辅助治疗方案应用于急性期大叶性肺炎治疗的安全性佳。

综上所述，电子支气管镜灌洗辅助治疗急性期儿童大叶性肺炎疗效显著，能明显改善肺部症状和体征，缩短患儿住院时间，改善其肺部通气交换功能，考虑其改善作用途径之一可能在于抑制血清TNF-α、IL-6和HMGB1等炎症因子水平，以减轻肺部炎症反应，提高疗效，临床应用安全性良好，值得推广于临床儿科领域治疗中。