表现为磨玻璃结节的肺腺癌诊断研究进展

王思齐 付泽辉 邱建国*

随着肺癌筛查的广泛普及，磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）检出率显著提高，而且 GGN 与肺腺癌密切相关[1]。2011 年，国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会多学科委员会针对肺腺癌提出了新的分类[2]，将肺腺癌分为浸润前病变、微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）3 类，其中浸润前病变包括不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH） 和 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。研究[3]报道 AAH、AIS和MIA 病人的5 年无病生存率几乎达到100%，显著高于IAC 病人（80%），因此正确诊断表现为GGN的肺腺癌病理亚型对于有效提高病人的生存率至关重要。目前，关于实性结节的研究已有许多报道，而对于表现为GGN 的肺腺癌识别与诊断的研究报道尚较少。随着CT、PET、MRI 等成像方法和人工智能的广泛应用，可以无创地评估人体组织特征。因此，加强对表现为GGN 肺腺癌的认识可有效地指导随访及治疗，有助于改善肺癌病人预后。本文就表现为GGN 肺腺癌的病理学基础以及各种影像特征在鉴别其病理亚型方面的研究进展予以综述，以帮助临床及放射科医生更好地认识和处理肺结节。

1 表现为GGN 肺腺癌的病理学基础

GGN 被定义为在薄层CT 肺窗影像上表现为肺实质内不完全遮盖支气管和血管结构的局部密度增高影，根据GGN 的密度是否均匀及有无实性成分，可将其分为纯 GGN（pure GGN，pGGN）和混合GGN（mixed GGN，mGGN）。GGN 形成可能与肺泡上皮增生、肺泡间隙增厚、肺泡气体减少、细胞数量增多或局部液体增多有关[4]。近几年关于肺腺癌的研究有了新的进展，并强调了AAH、AIS、MIA 到IAC是一个自然发展过程。IAC 可以进一步被划分为贴壁生长为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型及实性生长型5 型。2015 年WHO 更新的肺癌分类标准出现了一些新的变化[5]，即不再使用单独的生长亚型描述IAC，而是以5%的增量半定量地测量和记录每一种组织成分（贴壁、腺泡、乳头状、微乳头状和实性）在肿瘤组织总面积中所占的比例，原因是在实践过程中发现IAC 不再是单一的生长亚型，而更倾向于混合生长。肺腺癌各个阶段的病理改变各不相同，当病变处于AAH、AIS 阶段时，此时肺泡腔并未出现塌陷，肿瘤细胞多沿肺泡间隔生长导致肺泡壁增厚；当病变逐渐进展成为MIA 时，GGN 实性部分的形成是由于病灶内的纤维化成分增多或者肿瘤细胞浸润所致；随着病变进一步进展为IAC 时，在影像上多表现为实性成分增多，并且病灶内的肿瘤细胞浸润明显增加。

2 表现为GGN 肺腺癌的CT 诊断

尽管肺部病变检查手段多种多样，但CT 检查仍被认为是观察GGN 最主要的影像方法，薄层CT扫描、多平面重组以及对病灶进行靶扫描有助于缩小GGN 鉴别诊断范围，从而更好地对GGN 进行管理决策。

2.1 CT 定性研究 客观准确地了解GGN 的CT 定性征象对于鉴别肺腺癌病理亚型具有重要意义。常见的GGN 外部定性特征包括边缘分叶毛刺、胸膜凹陷征等。GGN 内部定性特征包括结节类型、内部血管及支气管的改变、血管集束征、空泡征等。Qi 等[6]研究表明IAC 组较浸润前及MIA 组GGN 更常出现分叶状或毛刺状的边缘，其病理基础是各种细胞生长速度存在差异以及结节内纤维组织收缩。此外，随着肿瘤细胞的浸润性生长，纤维化收缩牵拉邻近脏层胸膜，在CT 上表现为胸膜凹陷征。也有研究[7]表明，胸膜凹陷征和血管集束征与pGGN 浸润程度存在一定的相关性。Chen 等[8]研究发现，mGGN 更常被诊断为IAC，而AIS 和MIA 通常以pGGN 的形式出现。

在肿瘤发展的早期常有新生血管的出现和脉管系统重塑，这可为GGN 和相关供血血管的分析提供有关GGN 分化的信息。Gao 等[9]将血管形态以及与GGN-血管关系分为4 种类型：Ⅰ型（从旁经过），血管经过，无供应分支；Ⅱ型（通过），血管通过病变，走向或形态无明显改变；Ⅲ型（扭曲/扩张），病变内血管扭曲或僵硬，数量无增加；Ⅳ型（复杂），病变内出现更复杂的血管系统。结果显示Ⅲ型和Ⅳ型强烈提示恶性，病变内的间质纤维增生是导致Ⅲ型和Ⅳ型GGN-血管关系的主要因素。也有研究[10]根据血管的数量对GGN 进行分析，当血管数量“≥1”作为诊断标准时，诊断IAC 的敏感度为100%，当血管数量“＝0”作为诊断标准时诊断AAH、AIS 的特异度均为100%。另外，由于病灶内增生的纤维组织或瘢痕形成，受累血管可能朝着病变方向出现扭曲、僵硬或集中，在CT 上表现为血管集束征。

与手术切除的标本相比，薄层CT 能够更好地显示病灶内的支气管影，其病理机制可能是由于软骨弹性层发生变化，或者癌细胞累及支气管管壁，进而在影像上表现为支气管走行扭曲、僵硬，而支气管管腔扩张可能是由于病灶内促纤维化反应所致。有研究[11]将GGN 内部的支气管分为3 型：Ⅰ型，管腔完整的支气管穿行；Ⅱ型，支气管管腔扩张或扭曲；Ⅲ型，支气管管腔阻塞、截断。同时发现随着肺腺癌侵袭性的增加，更易观察到Ⅱ型和Ⅲ型支气管。杨等[12]将GGN 内部的支气管简单分为异常与正常支气管，结果表明异常支气管可以鉴别病变有否浸润性。空泡征是指直径＜5 mm 的位于病灶内的小透亮区，形状可以多种多样。Liang 等[13]研究显示IAC 组GGN 较浸润前病变组更常出现空泡征，且2组出现空泡征比例的差异有统计学意义。为了避免将小支气管影误诊为空泡征，对GGN 进行薄层扫描且多方位观察是十分必要的。小支气管影可通过薄层多平面扫描追溯至较大的支气管影，但空泡并不与支气管相通，从而可以鉴别两者。

2.2 CT 定量研究 CT 影像上所观察到的形态学特征通常存在一定的主观性，仅使用形态学特征很难鉴别GGN 的浸润性，CT 定量参数较定性CT 征象更为客观且重复性较好。CT 定量参数主要包括GGN 的直径、体积、质量、CT 值、实性成分直径、实性成分比率（consolidation tumor ratio,CTR）、结节的生长速率以及通过影像组学方法所获得的一系列定量参数等。其中，质量、CTR 需要利用公式计算得到，即①质量＝体积（mm3）×平均密度（即平均 CT 值＋1 000）；②CTR＝实性成分最大直径/结节最大直径，实性成分及结节的最大直径均在肺窗条件下测量。

肺GGN 直径的测量一般是在肺窗条件下测量病变的最大直径，一项研究[14]显示pGGN 中出现的IAC 最大直径均≥10 mm，但对于mGGN，IAC 的大小会有所不同（直径范围5～26.5 mm），尽管mGGN的直径较小，也可能被诊断为IAC。与常规的直径测量相比，体积测量可以更好地评估肿瘤大小，而且在体积测量中可以实现更好的观察者间可重复性。与体积或直径测量相比，质量测量可以同时反映GGN的体积和密度的变化，并且变异性较小。有研究[6]发现mGGN 的直径、体积和质量有助于鉴别IAC 与AAH、AIS 及MIA，其中质量是IAC 的唯一独立危险因素。

GGN 病灶CT 值与所保留的含气腔隙密切相关，表现为pGGN 肺腺癌的癌细胞通常沿着肺泡结构呈贴壁生长，如果进一步发展成IAC，肺泡壁会增厚，实性成分将增加，含气腔隙相对减少。有研究[15]表明，≤10 mm 的 pGGN 且平均 CT 值＜-520 HU 时有助于鉴别AIS、AAH 与MIA。另有研究[16]显示，能谱曲线所获得的各单能量CT 值对鉴别AIS/AAH/MIA 和IAC 有一定价值。Zhou 等[17]研究了一维和三维平均CT 值，一维CT 值是在GGN 的横断面最大断面手动勾画兴趣区获得，三维平均CT 值是在GGN 的横断面、冠状面、矢状面分别勾画最大兴趣区求平均值获得。对于pGGN，病灶大小与一维CT值是预测肺腺癌浸润性的最佳定量参数；而对于mGGN，预测肺腺癌浸润性的最佳定量参数则是病灶的大小与三维平均CT 值。Mao 等[18]考虑将窗宽作为GGN 浸润性的预测指标，改变窗宽直至GGN 正好消失时，若此时窗宽＜1 250 HU，则表明该GGN 更可能有浸润性。

实性成分的定义是肺窗条件下该区域下面的支气管和血管结构被完全掩盖。但是，在CT 上测量实性成分的最佳方法仍存在争议。Yanagawa 等[19]研究认为肺窗条件下测量实性成分比纵隔窗条件下测量更为合适，且当肺窗条件下实性成分＞0.8 cm多预示具有病理学浸润性。但是，需要注意的是除了浸润性病灶可以表现为实性成分外，塌陷的肺泡、液体潴留等也可能表现为实性成分，通过影像表现可以初步对两者进行鉴别，前者通常以多发偏心性分布为主，多与周围的磨玻璃影界限不清；后者通常为单发且以中心分布为主，与周围的磨玻璃影界限较为清晰[20]。

CTR 的概念是基于GGN 实性成分最大径占结节最大径的比例提出的，又称为实性/肿瘤（C/T）比，pGGN 的C/T 比为0，实性结节的C/T 比为1。依据C/T 可进一步将mGGN 分为磨玻璃成分为主结节（0＜C/T＜0.5）及实性成分为主结节（0.5≤C/T＜1）[21]。与磨玻璃成分为主结节相比，以实性成分为主结节病人的复发风险更高[22]。关于鉴别肺腺癌浸润性的C/T 临界值的研究，各家结果并不一致。一项多中心回顾性研究[23]显示，早期肺癌中C/T＜0.25 是诊断浸润及非浸润性肺癌的临界值；也有研究[24]显示C/T＞0.5 更倾向于被诊断为IAC 且GGN 更有可能出现淋巴结转移。

表现为GGN 肺腺癌生长缓慢，肿瘤倍增时间常超过2 年[25]。虽然体积倍增时间（volume double time,VDT）在临床上应用较少，但却是估计生长率的最敏感指标。VDT 变化一个单位相当于结节直径增加26%[26]。VDT 超过400 d 的结节被归为惰性/生长缓慢的肺癌，而VDT 少于400 d 的结节被认为是侵袭性/快速生长的肺癌[27]。

影像组学可以高通量地从CT、MRI 及PET 中提取定量影像特征，并且通常与人工智能和机器学习相关联。崔等[28]建立了由8 个影像组学特征构成的模型来鉴别表现为pGGN 肺腺癌的侵袭性，其受试者操作特征曲线下面积（AUC）高达0.951。Gao等[29]定量分析了CT 平扫和增强扫描时的纹理特征，结果表明CT 平扫所提取的纹理特征有助于鉴别表现为GGN 肺腺癌的侵袭性，而增强扫描较平扫并没有体现出额外的诊断价值。Chae 等[30]利用人工神经网络结合反向传播算法建立了基于纹理特征的判别模型，结果显示人工神经网络模型在区分浸润性病变和浸润前病变方面具有良好的准确性，AUC高达0.981。值得注意的是，影像组学和人工智能可能是解决问题的有效工具，但由于所涉及的结构和参数的复杂性以及可能出现的过拟合问题，还需要内部和外部验证来确保结果的可靠性。

3 表现为GGN 肺腺癌的MRI 诊断

由于胸部受到呼吸运动的影响，而且肺组织含气体较多，MRI 在肺部疾病应用上较为局限，并且既往研究多为实性结节，很少纳入GGN，可能与GGN 实性成分较少时周围磁场不均匀成像效果较差有关。随着MRI 技术的发展，信噪比低的问题已经得到了改进，MRI 的成像速度也在不断加快，使得MRI 在肺部的应用逐渐受到重视。GGN 的MRI特征可能与其组织成分有关。Koo 等[31]应用多参数MRI 对肺实性结节及GGN 结节进行了分析研究，结果表明MRI 的表观扩散系数（ADC）等参数有助于区分肺结节良恶性以及不同类型的恶性肿瘤，并可以作为PET/CT 等成像方法的替代方法之一。张等[32]应用3.0 T MRI 扫描发现，对于表现为GGN 的肺腺癌，较高的T2WI 信号强度有助于鉴别IAC 组及非IAC 组，这可能与IAC 代谢旺盛、含水量较多相关。可见，MRI 在肺GGN 的诊断中有一定价值。

4 表现为GGN 肺腺癌的PET/CT 诊断

PET/CT 是通过观察肿瘤摄取葡萄糖类似物18FDG 的能力来反映物质的代谢，在肺癌的诊断方面发挥着重要作用。然而，有研究[33]表明不论结节大小，常规术前PET 扫描对表现为pGGN 肺腺癌的诊断价值均较小，因为扫描并没有提供关于结节管理的额外信息。Tsao 等[34]研究表明，最大标准摄取值（standard uptake value，SUV）对于肺癌诊断、分期、疗效判断、预后评估等方面有一定的优势，可能与肿瘤细胞不断生长，肺泡壁增厚不均匀，肺泡腔逐渐闭塞，进而导致磨玻璃成分和实性成分密度增加有关。Son 等[35]研究发现以SUV=1.0 为界值时，鉴别IAC 与MIA 的敏感度和特异度分别为61%和71%，AUC 为0.697。有文献[36]报道应用高分辨力CT 上获得的GGN 定性、定量征象联合GGN 的SUV 值鉴别表现为GGN 肺腺癌的浸润性，其诊断效能优于单独的高分辨力CT 或PET/CT，是目前研究肺GGN的重要手段。但是，由于GGN 通常不伴随淋巴结转移及远处转移[2]，PET/CT 在缺少这种继发征象的提示下诊断恶性病变的敏感性会相应降低。

5 GGN 的管理

2017 年Fleischner 学会发布的肺结节管理指南在国内应用较为广泛[37]，对孤立亚实性肺结节的处理如下：GGN 直径＜6 mm 的低危病人不需要随访，因为很难判断这类结节是否存在实性成分；而影像表现可疑或者有肺癌家族史的高危病人，可进行2年或4 年的随访。当GGN 直径≥6 mm 时，则需要随访；其中≥6 mm pGGN 建议先在6～12 个月内进行第1 次随访，评估结节是否持续存在；然后每2年随访1 次，直到第5 年；对于≥6 mm 的部分实性结节，根据实性成分的大小分为2 种情况进行随访：当实性成分＜6 mm 时建议先在发现结节后的3～6 个月间进行第1 次随访，然后每年随访1 次，至少要持续随访5 年；当实性成分≥6 mm 时，应考虑先在3～6 个月内评估结节是否持续存在。还需要注意的是，在随访过程中发现GGN 形态不规则、实性成分持续增长或实性成分＞8 mm 时，建议进行PET/CT检查、活检或者手术切除。

6 小结

随着肺部GGN 检出率的提高，人们对GGN 的认识逐渐加深。诊断GGN 的金标准是病理活检，但由于其有创、成本高，难以适用于所有病人。此外，由于缺乏具体的临床症状和肿瘤学指标，仅仅依靠临床难以确诊。CT 检查已成为目前评价GGN 的主要手段，MRI 及PET/CT 也在GGN 的诊断中发挥着重要作用。探讨GGN 的影像表现和未来研究前景不仅有助于术前评估病情，还有助于选择合理的管理及治疗方案。进一步分析表现为GGN 肺腺癌病理亚型的影像学特点，并探究其临床价值对全面认识GGN 尤为重要。今后应不断探索CT、MRI 及PET/CT 对表现为GGN 肺腺癌病理亚型的诊断作用，并在此基础上结合人工智能和机器学习，以利于更加客观且真实地评价GGN 肺腺癌的浸润程度，进一步提高CT、MRI 及PET/CT 在诊断与鉴别，以及评估GGN 中的作用。