非酒精性脂肪肝心肌损伤的影像学研究进展

蒋宇婷 张帆 李春平 李睿*

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一类与代谢综合征和胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）密切相关的代谢性疾病，表现为体内代谢平衡失调，肝内脂肪过量蓄积。其疾病谱包括单纯性脂肪肝及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）和肝硬化[1]。随着体质量超标和肥胖人数的逐年上升，NAFLD 已成为全球范围内慢性肝病的主要病因[2]，NAFLD 可引起体内代谢机制紊乱，如胰岛素抵抗、炎症反应等，造成心血管系统损伤。

1 NAFLD 的心肌损伤发病机制

研究[2-4]显示NAFLD 可引起心脏损伤，亦是心血管疾病的独立危险因素，其潜在发病机制主要包括：①IR 是脂肪积累的必要条件，可引起心脏周围脂肪细胞异常聚集，分泌脂肪因子使血管内皮细胞功能受损，从而导致微血管管壁结构破坏；②胰岛素抵抗状态也被称为动脉性高血压，在很大程度上可导致高心血管风险；③心外膜上脂肪细胞异常聚集，释放炎症因子，导致心脏结构和功能改变；④NAFLD 介导的慢性炎症在循环系统中的作用：NAFLD 病人血浆炎性标志物超敏C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）升高等，慢性促炎状态与冠状动脉微血管内皮炎症相关，导致舒张期左室僵硬和心力衰竭；⑤肥胖和IR 升高可导致心肌舒张功能受损、左室充盈压力升高和左室重构。

目前NAFLD 心肌受损的影像学检查方法主要包括心脏 MR （cardiovascular magnetic resonance,CMR） 成像与超声心动图（ultrasonocardiography,UCG），已广泛用于评价心脏结构形态及功能障碍。此外，PET/CT、MRS、CT 等影像学检查能实现心肌微循环、能量代谢及心外膜脂肪的测量。综合多种检查技术可实现对心脏形态功能、组织学、代谢改变等全方位监测，为临床诊治提供重要的影像学依据。本文就NAFLD 心脏损伤的影像学研究进展情况予以综述。

2 心脏形态结构评估

NAFLD 心肌重塑的主要形态学改变包括左心室舒张末期容积增大，相对壁厚度（relative wall thickness，RWT）增加及左心室质量增大。在青少年时期，NAFLD 人群的左心室质量即有所增加。Goland 等[5]利用 UCG 筛查年龄＜55 岁的健康人群的心脏改变，在排除糖尿病、高血压和体质量指数（BMI>40 kg/m2）等影响心脏结构改变的高危因素后发现，合并NAFLD 者的室间隔厚度（interventricular septum thickness,IVST）、左室后壁厚度（posterior LV wall thickness, PWT）增加，左心室质量及左心室质量/厚度比（92.6±29.5∶69.2±19.8，P=0.001）明显增高。此外，Hallsworth 等[6]利用 CMR 也发现 NAFLD 病人左室收缩期和舒张期PWT 均增大。Lee 等[7]通过UCG 发现NAFLD 病人左心室质量指数（LV mass index, LVMI）增大，左室舒张内径（48.4±3.6∶49.5±3.3，P=0.005）及左心房（left atrium，LA）容积指数（21.8±5.8∶23.8±5.2，P=0.002）均增大。Jung 等[8]利用UCG 对20 821 名韩国人进行健康筛查，并将NAFLD 严重程度分为轻度、中度及重度3 组，发现3 组病人的IVST、PWT 及LVMI 均随着疾病的严重程度加重而明显增大，并且NAFLD 严重程度与左室结构改变显著相关。

3 心脏功能障碍评估

3.1 左心室舒张功能障碍 左室舒张功能障碍是该类病人最常见的心功能异常，并与NAFLD 严重程度呈正相关[9-11]。Goland 等[5]发现 NAFLD 病人比正常人的二尖瓣口舒张早期峰值血流速度（E）值降低（73.6±11.0∶86.4±20.0 cm/s,P<0.006）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/舒张晚期峰值血流速度（E/A）比值也比正常人的降低（1.0±0.3∶1.76±0.8，P<0.000 1）。此外，基于组织多普勒成像（tissue doppler imaging,TDI）的血流速度vp和舒张早期二尖瓣环运动速度（e'）也显著低于正常人。在包括所有UCG 变量的多因素分析中，e'是检测NAFLD 病人心脏舒张功能障碍的最佳指标。Alp 等[9]在一项纳入了93 名NAFLD 的肥胖儿童、307 名非肝脏受累的肥胖受试者和150 名年龄和性别匹配的健康对照的研究中，采用UCG 发现NAFLD 组E/A 比值和二尖瓣瓣环早期舒张期速度/二尖瓣瓣环收缩期速度（e'/a'）比值减低，舒张早期左室血流速度与二尖瓣环运动速度（E/e'）比值升高，与NAFLD 严重程度明显相关。Mantovani 等[10]通过 TDI 发现 NAFLD 病人心脏呈低组织流速及高E/e'比值改变。此外，NAFLDH 病人等容舒张时间（isovolumic relaxation time,IVRT）、舒张压（end-diastolic pressure,EDP）及 EDP/EDV 比值均升高。Pacifico 等[11]在一项针对108 名体质量超标或肥胖儿童的研究中也发现，NAFLD 严重程度与早期舒张功能障碍呈正相关，多因素回归分析显示E/e'比值也是评估NAFLD 病人的心脏舒张功能障碍的最佳指标。

3.2 左心室收缩功能障碍 临床中常利用左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）评估左室收缩功能改变。Mantovani 等[10]发现NAFLD病人较正常对照组 LVEF 轻度下降（65.4±7∶62.8±6，P<0.05）。Cassidy 等[12]利用 CMR 动态电影序列也发现NAFLD 病人每搏输出指数较正常人群下降。Alp等[9]发现不同严重程度的NAFLD 的左室测量的Tei指数（心肌做功指数）均高于正常对照组。这一参数常用于评价心肌收缩功能障碍。但是，LVEF 主要评估左室整体收缩功能，对于早期及局部心功能障碍的诊断价值有限。

心肌应变作为近年来快速发展的新技术可准确定量评估心肌相对于原始形态的变形程度，在LVEF正常情况下，有望成为评估心肌功能障碍的新指标[13]。目前常用的应变技术包括基于超声心动图的斑点追踪成像技术（speckle-tracking echocardiography,STE）以及基于CMR 的心肌组织标记技术（CMR myocardial tissue tagging,CMR-Tagging）与特征追踪技术。

Singh 等[14]利用 2D-STE 检查患有 NAFLD 的肥胖青少年人群发现，与肝内三酰甘油（hepatic triglyceride,IHTG）正常的青少年相比，患有NAFLD的肥胖青少年可合并心肌亚临床功能障碍，表现为左心室整体纵向应变降低及舒张早期左心室整体纵向应变率减弱。Dong 等[15]采用2D-STE 也发现LVEF 在正常范围内的NAFLD 成年病人左心室整体的面积应变、纵向应变、圆周应变、径向应变均减小。Wang 等[16]将LVEF 正常的2 型糖尿病病人分为合并与不合并NALFD 组，利用3D-STE 发现合并NAFLD 组病人的整体纵向应变、整体面积应变和整体轴向应变均低于单纯糖尿病组。

Hallsworth 等[6]利用 CMR-Tagging 观察 19 例血糖正常的NAFLD 病人，发现心脏呈向心性重构，左室长轴缩短率减低；还发现NAFLD 病人左室长轴缩短率的减少与收缩期及舒张期PWT 增加有关。Cassidy 等[12]利用 CMR-Tagging 发现 2 型糖尿病病人心内膜下功能障碍可导致纵向缩短减少和扭转的增加，且空腹血糖水平与扭转呈正相关；但与2型糖尿病病人不同的是，血糖正常的NAFLD 病人长轴缩短率减少程度较小，且心内膜下峰值应变明显增高，导致扭转峰值改变不明显。

3.3 LA 功能障碍 NAFLD 病人左室充盈压力增大还可引起LA 形态及功能改变。Kocabay 等[17]利用2D-STE 发现左室功能障碍的NAFLD 病人的LA 形变参数也可出现异常，表现为舒张早期LA 峰值应变率、心房收缩时LA 应变峰值和LA 峰值应变率明显减低；与常规参数相比，这些应变值敏感性更高。LA 峰值应变率值还与二尖瓣舒张早期峰值血流速度/舒张早期二尖瓣瓣环速度（E/Em）比值、左心房容积指数（left atrial volume index, LAVI）和 vp显著相关。

4 心肌能量代谢评估

心脏合成三磷酸腺苷的主要底物为葡萄糖和脂肪酸，而NAFLD 病人由于胰岛素抵抗葡萄糖代谢降低，脂肪酸代谢增加，导致产能不足，最终引起心脏功能受损，因此评估病人的心肌代谢非常重要。目前临床中最常使用的技术包括18FDG-PET 和31P-MRS。

Rijzewijk 等[18]采用18FDG-PET 发现，即使NAFLD病人的左室功能及结构未见明显变化，其心肌葡萄糖标准摄取值（standardized uptake value,SUV）也已经减低，且与IHTG 呈负相关。Lee 等[19]采用18FDGPET 发现 NAFLD 病人 SUV 较正常人明显减低（35.3%∶12.7%,P<0.001），且摄取量与 E/e'比值呈负相关。Tang 等[20]纳入了743 例无症状受试者（包括201 例 NAFLD），利用18F-FDGPET 计算心肌最大FDG摄取值与肝脏平均标准摄取值比值（SUVratio），发现NAFLD 组SUVratio明显减低，并在轻、中、重NAFLD病人中呈明显的阶梯状下降。此外，一些研究[6,12]利用31P-MRS 对比NAFLD 病人与正常人左室能量代谢情况发现，成人NAFLD 病人心脏仅仅表现为亚临床功能改变时，磷酸肌酸（phosphocreatine,PCr）与三磷酸腺苷（ATP）的比值（PCr/ATP）相对于正常对照组也有轻度减少，可能是因为相对于葡萄糖，NAFLD 病人心脏优先利用游离脂肪酸作为燃料，因而使PCr/ATP 比值减少，由于心肌能量不足，无法维持正常的功能，最终导致心肌损伤，提示心肌的代谢的异常可能先于形态学的异常。

5 心肌微循环障碍评估

NAFLD 病人可发生冠状动脉微循环异常，主要原因可能是循环系统中的IR 和脂肪细胞异常聚集，这些危险因素可通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常[21]，导致冠状动脉血流储备降低，病人常预后不良，因此及时、准确评估心肌微循环改变至关重要。

Nakamori 等[22]利用负荷及静息CMR 灌注成像分析NAFLD 病人16 个节段心肌的微循环情况发现，病人的心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve,MPR） 显著降低 （3.3±1.4∶2.3±0.74，P<0.001），且NAFLD 是 MPR 降低的独立预测因子。Vita 等[23]利用82Rb/13N PET/CT 分析了886 例无阻塞性心外膜冠状动脉疾病人群，发现NAFLD 组发生冠状动脉微血管功能障碍比例更高（64.8%∶43.4%），且NAFLD组病人MPR 较正常对照组降低。Targher 等[24]也采用PET/CT 对2 103 例2 型糖尿病病人进行5 年随访研究，证实2 型糖尿病合并NAFLD 病人更容易发生冠状动脉微血管功能障碍，且NAFLD 与心血管疾病发病率增高显著相关。Lautamäki 等[25]和Rijzewijk等[18]利用15O-H2O PET/CT 测定心肌微循环改变，均发现HIGT 含量与心肌MPR 呈负相关。

6 心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue,EAT）评估

EAT 是一类位于心肌和心外膜之间的内脏脂肪，在代谢异常状态下可分泌细胞因子和脂肪因子介导炎症反应，从而导致心肌损伤。目前EAT 定量指标已逐渐成为亚临床心血管疾病的一种新诊断标志物。临床中对NAFLD 病人的EAT 进行定量评估可帮助判断心肌损伤情况，目前常用的影像学手段包括 UCG、CT 及 MRI。

大量研究[26-28]采用UCG 发现EAT 厚度（EAT-thickness,EAT-t）与NAFLD 的严重程度呈正相关。Liu 等[29]一项 Meta 分析共纳入 2 053 例 NAFLD 病人和2 280 名健康对照发现，NAFLD 病人与健康对照组的 EAT-t 和 EAT 体积（EAT-volume,EAT-v）存在显著性差异，且EAT-t 与NAFLD 的严重程度呈正相关。Granér 等[30]利用 CMR 的 Dixon 技术分离脂肪和水，结果显示NAFLD 组EAT-v 明显大于正常对照组[（808.7±901.6）mL∶（489.0±388.0）mL，P<0.001]。此外，Brouha 等[31]采用 320 层 CT 发现 NAFLD 病人IHTG 及NAFLD 严重程度均与EAT 呈正相关。此外，Fracanzani 等[32]在一项纳入 512 例 NAFLD 病人的研究中进一步发现EAT-v 与E/A 呈负相关。上述研究提示，NAFLD 病人EAT 定量指标不仅与疾病的严重程度相关，还可帮助判断心肌功能障碍，具有重要的临床意义。

7 小结

综上所述，利用影像学检查全面评估NAFLD病人心脏结构及功能改变具有重要价值，不仅能发现形态结构、功能异常，还可对病人心肌微循环及代谢情况进行准确评估。临床上评估NAFLD 病人时，不仅要考虑进展性肝病的风险，还要考虑心血管危险因素。目前国内外对NAFLD 病人心脏损伤尚未建立可靠的诊断方法及标准，并且单一的影像技术并不能完整地揭示心脏形态、结构及功能改变。因此，合理利用多种影像学技术识别心脏异常改变，有利于早期诊断、干预NAFLD 病人心脏损伤，并为临床制定治疗方案提供依据。