吸烟导致红细胞分布宽度改变与慢性阻塞性肺疾病的相关研究进展

王新桐，车春莉

(哈尔滨医科大学附属第一医院 呼吸内科， 黑龙江 哈尔滨150000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以呼吸道症状为主的呼吸系统疾病，是全球第三大死亡原因[1]。主要特征为持续且渐进性发展的气流受限，通常是由于长期吸入有毒颗粒或气体引起的慢性气道炎症性疾病[1-2]。吸烟是慢性阻塞性肺疾病发病最重要的环境危险因素，烟草中的有毒物质可加剧慢性阻塞性肺疾病气道炎性改变[2-3]。红细胞分布宽度(RDW)作为红细胞体积异质性的参数[4]，可以预测慢性阻塞性肺疾病病情严重程度以及死亡率，吸烟对红细胞分布宽度会产生一定影响，本文将围绕吸烟导致红细胞分布宽度改变以及红细胞分布宽度与慢性阻塞性肺疾病的相关研究进展进行综述。

1 红细胞分布宽度的概述

RDW是全血细胞计数的组成部分，是红细胞体积异质性的参数[4]，RDW异常增高提示红细胞功能异常、红细胞破坏增加或红细胞寿命缩短[4]，且数值越高，表明存在某种病理改变可能性越大。该参数通常用于贫血的鉴别诊断与分类，近来有研究显示RDW与慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺栓塞、肺心病、右心室功能不全、心力衰竭、脑卒中等疾病的严重程度、预后以及死亡率相关[5-6]。Hu G-P[7]、Rahimirad Shaghayegh[8]的研究发现红细胞分布宽度是慢性阻塞性肺疾病病情严重程度以及死亡率的独立预测指标。

2 吸烟与COPD患者红细胞分布宽度改变的相关性

RDW的增加反映了红细胞稳态的严重失调，红细胞生成能力受损以及红细胞代谢和存活异常，这可能是由多种原因引起的，包括端粒长度缩短、氧化应激、炎症反应、红细胞破碎、营养不良、高血压、血脂异常和促红细胞生成素功能异常等[10]。Epstein[11]等认为COPD患者RDW升高主要与氧化应激、炎症反应、低氧血症及营养状态相关[11-12]。

2.1 氧化应激氧化应激被认为是RDW的重要决定因素[12]，可能导致COPD患者RDW水平升高[4]。在健康者的肺部，抗氧化剂(例如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等)可以中和部分氧化物的氧化作用，是内源性生物防御系统，氧化剂的增加和抗氧化剂的减少会引起氧化应激[2]。吸烟的COPD患者氧化应激的外部氧化物来源主要是烟草中的高浓度氧化剂，烟草中含有大量活性氧(ROS)，长期大量吸烟增加了气道ROS浓度，ROS过度积累会导致蛋白质、脂质和DNA的异常表达，从而高表达炎症相关基因，引起气道黏液分泌增加以及抗蛋白酶失活，原有的防御系统难以抵抗，高浓度氧化剂和内源性抗氧化剂之间失衡[13-14]，氧化应激增强。氧化应激诱导内皮细胞与红细胞黏附作用增强，破坏红细胞膜，增加红细胞膜脆性，使红细胞变形能力减弱，红细胞异质性增加，RDW 升高[9]。ROS 是一种高度不稳定的活性分子,其对生物膜的损伤主要使膜脂质中的多不饱和脂肪酸发生过氧化作用，造成脂质损失、分布不对称以及细胞骨架重新排列，使细胞膜失去弹性，丧失与细胞骨架系统变化相关的可塑性及变形性[9]，在通过狭窄的毛细血管网时，细胞膜脆性增加，很容易被机械力所破坏，RDW升高。烟草中的高浓度ROS导致细胞功能障碍[2,15]，破坏细胞外基质，抑制红细胞成熟，导致红细胞体积异质性增加，进一步使RDW升高。

2.2 炎症反应COPD是一种由于烟草暴露引起的免疫炎症性疾病，是一种慢性气道炎症反应与全身持续炎性反应并存的疾病[14,16]。烟草中的有毒物质加剧Th17 /Treg T 细胞亚群平衡向 Th17 转化，从而加剧慢性阻塞性肺疾病气道及全身的炎症反应[3]。Gindele等[17]的研究表明，接触香烟烟雾会导致气道上皮纤毛缩短，纤毛运动功能受损，进而黏膜纤毛清除率降低，导致杯状细胞增生和化生，黏液分泌增多，肺通气功能障碍和纤毛去除黏液能力减弱[18]，影响上皮微环境。有文献提出“恶性循环”的说法[19]，由于长期接触烟雾等物质，气道上皮的黏膜纤毛清除功能障碍，病原体入侵后定植在呼吸道，进一步损害黏膜纤毛清除功能。同时由于纤毛清除黏液的能力减弱，导致气道黏液堆积，吞噬细胞的吞噬功能受损，进一步降低宿主免疫力，微生物进入人体下呼吸道，定植在下呼吸道，使呼吸道微生态失衡，最终导致人体呼吸道持续慢性炎症。烟草中的颗粒性物质进入肺泡，激活组织中的巨噬细胞，活化的肺泡巨噬细胞促进TNF-α、IL-6、IL-8等趋化介质的合成释放，将各种炎性细胞吸附到气道中，从而放大机体炎症级联反应[13,20]，释放更多的炎性因子，进而抑制红细胞生成以及加速红细胞的凋亡并影响红细胞膜的可变形性[8]。炎性细胞因子可以通过两种途径抑制红细胞生成：第一，抑制肾脏和肝脏促红细胞生成素(EPO)基因的转录；第二，抑制骨髓中的类红细胞成熟[21]。研究表明TNF-a、IL-1b、IL-6和IL-8可产生大量氧自由基，进而抑制促红细胞生成素(EPO)诱导的红细胞成熟过程[5,21]。未成熟的红细胞进入循环系统，红细胞大小离散程度增加，RDW升高。氧自由基能使红细胞的脆性增加,可塑变形性减弱，在外周血液循环中所能承受的机械压力降低,红细胞凋亡速度增加，RDW的异质性升高[15];炎症状态下铁的含量下降[19]，且氧自由基影响铁代谢，铁代谢异常会影响红细胞的生成并引起结构改变，使红细胞异质性增大，即RDW升高。

2.4 营养不良营养不良是COPD的合并症之一，COPD患者多因疾病的消耗、食欲减退、摄入不足等导致营养状态差。(1)能量消耗增加：瘦素是由脂肪组织合成的蛋白质，在能量代谢中起重要作用。近来发现瘦素与RDW存在相关性，长期吸烟的COPD患者体内炎症介质会增加瘦素浓度，瘦素通过促进内皮素-1分泌，诱导氧化应激，导致内皮细胞功能障碍，RDW升高[25]。(2)摄入不足：呼吸困难、咳嗽以及肌肉疲劳可引起咀嚼和吞咽困难，进而导致食物摄入不足[26]，铁、叶酸、维生素B12、蛋白质等造血的必要原料缺乏，加之长期吸烟致人体叶酸处于较低水平、影响铁代谢，红细胞合成以及进一步成熟障碍[4]，RDW升高。营养缺乏会导致红细胞形成受损，进而导致异质红细胞数量增加及RDW增加[8]。

3 RDW与COPD合并症的相关性

3.1 肺动脉高压(PH)肺动脉高压是COPD晚期并发症，香烟烟雾直接导致内皮细胞功能障碍，造成肺血管损伤[27]。研究表明吸烟的COPD患者存在肺血管结构异常和血管内皮功能障碍，从而导致肺血管收缩、血管内皮收缩因子和舒张因子失衡及血管阻力增加进而导致继发性肺动脉高压的发生，进一步发展成右心室功能不全，这是影响COPD患者预后以及导致患者死亡的主要原因[27-28]。近来提倡RDW作为COPD高危患者PH事件早期检测的生物标志物[29]。梁彩妮等[30]证实RDW对COPD患者继发PH的发生发展能进行有效预测，且与PH的严重程度明显相关。Isa Sincer[31]发现RDW与COPD继发PH强独立相关，其作为预后指标优于N端利钠肽前体，并证明了高RDW值是COPD患者与右心室功能不全独立相关的唯一参数。Ozgul等[5]发现RDW与COPD继发的PH密切相关，且是稳定期COPD患者右心室功能不全和心血管疾病的独立预测因子。Yang等[4]发现当RDW的最佳临界值为14.65时，用于诊断COPD患者PH的RDW的曲线下面积(AUC)为0.749±0.054(P<0.001)，敏感性和特异性分别为69.2%和82.8%，进而证实RDW是PH的独立的预测因子。

3.2 肺源性心脏病(PHD)COPD由于持续慢性乏氧状态、高碳酸血症和酸中毒等并发症导致肺血管重塑，加剧肺血管阻力，PH最终进展为PHD。TAO[29]等回顾性分析229名COPD患者，发现MPV和RDW联合用于预测COPD患者的PHD的ROC曲线的AUC为0.900，95%CI：0.846-0.954(P≤0.001)，敏感性为76.8%，特异性为99.4%，RDW可预测COPD患者中PHD的发生，且与COPD继发的PHD严重程度呈正相关。王新等[32]研究发现RDW 水平可以在一定程度上反映 COPD 合并PHD患者病情的严重程度，是评估病情的重要指标。阮明明[24]的研究证实COPD并发PHD患者RDW显著高于未并发者，RDW对COPD并发PHD具有诊断价值，进一步发现PHD患者RDW升高的机制是神经内分泌激活机制占主导地位，这也为有针对性的干预COPD并发PHD提供了新的研究方向。

4 RDW与COPD的相关研究进展

最初RDW仅用于贫血的鉴别诊断以及分类，近来研究显示RDW与COPD的严重程度、预后以及死亡率相关[5-6]。

4.1 RDW与COPD严重程度的相关研究进展Serdar Kalemci[33]等回顾性研究发现RDW随着COPD病情严重程度的增加而增加，证明RDW可以用作评估COPD严重程度的生物标志物。KC Tertemiz[34]回顾性分析结果RDW与六分钟步行测试、肺功能参数、血氧饱和度呈负相关,与BODE指数及GOLD分级呈正相关,同样证明了COPD患者的RDW水平升高与疾病严重程度相关。

4.2 RDW与COPD预后的相关研究进展国内外进行了时间不等的回顾性或前瞻性研究，无论是从短期还是长期来看，RDW均是COPD患者不良预后的独立危险因素。首先国外的Danny Epstein等[11]对539名慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的患者进行随访统计，发现当RDW超过14.3%时60天的再入院或死亡的风险增加，其敏感性为68.92%，特异性为48.94%，进而得出结论：RDW可以作为AECOPD患者出院60天内不良预后(再入院或死亡)的独立预测因子。随后宋雨等[35]将543例AECOPD患者随访时间增加到6个月，发现RDW是AECOPD患者出院后再次急性加重以及的死亡的独立危险因素(HR=1.303，95%CI:1.123-1.513)。也有学者针对RDW进行了前瞻性的研究，如Hu G-P等[7]对447个AECOPD患者院内死亡率及一年死亡率进行研究，发现RDW是一年死亡率及院内死亡率的独立预测指标。国内外对COPD患者长期生存率也进行了研究，Seyhan等[36]发现高RDW组(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明显低于低RDW组 (RDW≤15.5%)，差异有统计学意义(P<0.001)。Tertemiz K C[34]进行了更长时间的研究，将385名COPD患者分为两组，RDW≤14.3%时9年生存率是75%，RDW>14.3%时9年生存率是31%。

5 总结

综上，COPD是一种不完全可逆的疾病，目前尚无治愈的方法，也没有任何药物可以逆转肺功能的下降,因此寻找与COPD相关的生物学指标，对其严重程度、并发症以及预后进行监测与预判尤为重要。RDW作为一种便捷的检测指标，与COPD相关的氧化应激、炎症反应、低氧血症及营养状态相关，且与吸烟存在相关性。吸烟能通过大量产生氧自由基及活性氧而加剧氧化应激，降低人体免疫功能造成免疫稳态的失衡导致持续慢性炎症，进一步影响RDW的改变。RDW是COPD病情严重程度及病死率的独立预测指标，对COPD患者病情进展以及预后的评估具有重大意义。RDW与COPD合并症的风险性及病情进展密切相关，RDW对COPD患者具有较高临床诊断价值。现阶段临床上针对RDW增加的相关机制指导COPD患者的治疗仍缺乏研究，特别是针对氧化应激以及低氧血症方面还需要不断的探索与研究。