系统性红斑狼疮早期肾损伤诊断及危险因素分析

胥兴丽，王仁峰

(1.青岛市市立医院 检验科，山东 青岛266000；2.青岛市妇女儿童医院 检验科，山东 青岛266000)

系统性红斑狼疮(SLE)好发于儿童和中青年女性，临床表现多样，常累及多个组织器官，以肾损害为最常见，病死率较高[1-2]。有研究表明，约有90%的SLE患者肾脏都存在不同程度的损害，可进一步发展成狼疮性肾炎(LN)，其中25.0%左右的LN患者最终发展成尿毒症[3]。尽管目前免疫抑制治疗已经取得了一定的进展，但合并有严重肾脏损伤的SLE患者的5年生存率仍然很低[4]。目前判断肾功能损害及严重程度仍以肾组织活检为金指标[5]，但其为有创性检查方法，给肾损害早期诊断及病情观察带来困难。本文对SLE患者及同期健康体检者几种血清指标联合检测，探讨其在SLE患者早期肾损害中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年1月至2019年12月入住青岛市市立医院，根据2010年中华医学会风湿病学分会颁布的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[6]的标准要求确诊的系统性红斑狼疮初诊患者为观察组，共计377例，其中男性38例，(38.0±17.5)岁；女性339例，(38.8±13.3)岁。选择同一时期入院体检健康人群为对照组，共计235例，男性81例，年龄(42.6±9.1)岁，女性154例，年龄(41.5±10.9)岁。两组研究对象均排除合并自身免疫性疾病、原发性肾小球疾病、高血压病、糖尿病、肿瘤、血液系统疾病、药物性肾损害、肌肉代谢性疾病及泌尿系感染等其他影响肾脏功能的炎症性疾病，女性患者同时排除妊娠状态。依据多次尿蛋白水平将患者分为肾功能正常组(尿蛋白阴性，223例)、肾功能异常组(尿蛋白+～++，102例)、肾功能损害组(尿蛋白+++，52例)[6]。本研究遵守国际协调理事会临床试验规范和赫尔辛基宣言，通过了医院临床研究伦理委员会的批准。

1.2 方法所有检测项目均采集观察组及对照组人群清晨空腹血进行。血清免疫球蛋白(Ig)IgG、IgA、IgM，补体C3、C4，采用西门子全自动特定蛋白仪BNII进行检测；血清胱抑素C(Cys-C)、β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)，采用贝克曼AU5831全自动生化分析仪进行检测；红细胞(RBC)、血红蛋白(HB)、红细胞分布宽度(RDW)采用Sysmex XN1000全血细胞计数仪进行检测。所有操作均按照仪器及试剂标准操作规程(SOP)进行。

2 结果

2.1 系统性红斑狼疮患者与对照组人群各指标差异分析统计结果显示，IgG、IgA、C3、C4、Cys-C、β2-MG、UA、A/G、RBC、HB、RDW水平在观察组与对照组人群中存在显著性差异，观察组RBC、HB、C3、C4、A/G水平显著低于对照组，而其他指标显著高于对照组。结果见表1。

2.2 系统性红斑狼疮患者各指标差异分析根据患者尿蛋白情况，将SLE患者分为尿蛋白阴性组、尿蛋白阳性组，统计结果显示RBC、HB、IgA、IgG、C3、A/G水平在尿蛋白阳性组较阴性组患者显著降低，而RDW、Cys-C、β2-MG、UA水平则明显升高。各指标差异性分析见表2。

表1 观察组患者与对照组人群各指标差异分析

表2 SLE患者各指标水平差异性分析

2.3 不同程度肾损伤SLE患者各指标差异分析统计结果显示，β2-MG、Cys-C、UA在各组表达水平均存在显著性差异；RBC、IgG在肾功能损害组较其他两组均有显著性差异；HB、C3、A/G在肾功能损害组与肾功能正常组存在显著性差异；RDW、IgA水平在各组均无统计学差异。不同程度肾损伤SLE患者各指标差异分析见图1。

2.4 SLE患者肾脏损伤危险因素分析对SLE患者RBC、HB、IgG、C3、UA、A/G水平与肾脏损伤相关性进行分析，Logistic回归分析结果显示IgG(OR：0.821,95%CI：0.751-0.898)，C3(OR：0.276,95%CI：0.077-0.990)，A/G(OR：0.207，95%CI：0.052-0.826)，UA(OR:1.379,95%CI：1.160-1.640)水平是系统性红斑狼疮患者肾损害独立危险因素，结果见表3。

注：1a-1j分别为肾功能正常组、异常组、损害组RBC、HB、RDW、IgA、IgG、C3、β2-MG、Cys-C、UA、A/G表达水平；“***”：P<0.01

表3 SLE患者肾损伤危险因素分析

3 讨论

系统性红斑狼疮是一种累及多器官的慢性自身免疫性疾病，肾脏是其主要的靶器官,若不及时发现及合理治疗，会逐渐发展为不可逆肾损害，最终危及患者生命安全。提高SLE患者早期肾损伤临床诊断准确率，探讨SLE患者肾脏损害危险因素，对于改善临床治疗效果有非常重要的意义，而实验室指标在SLE早期肾损伤患者诊断中较常用[7-8]。

本文对377例系统性红斑狼疮患者相关临床检验结果分析显示，观察组患者的RBC、HB、C3、C4、A/G水平明显低于对照组(P<0.01)，RDW、IgA、IgG、β2-MG、Cys-C、UA水平明显高于对照组(P<0.01)，而IgM、Cr水平在两组之间无明显差异，这一结果与之前相关报道相似[9]。进一步对不同程度肾损伤患者研究显示，β2-MG、Cys-C、UA水平在肾功能正常组、肾功能异常组、肾功能损害组依次上升，各组表达水平均存在显著性差异；RBC、IgG水平在肾功能损害组较其他两组显著下降；肾功能损害组患者HB、C3、A/G较肾功能正常组明显降低。系统性红斑狼疮患者肾损伤危险因素研究相对较少，因此将RBC、HB、IgG、C3、UA、A/G水平纳入Logistic多因素回归分析体系，探讨SLE患者肾损伤危险因素。研究结果显示，UA水平升高，IgG、C3、A/G水平下降是SLE患者肾损伤的独立危险因素。

补体是非特异性免疫中极为重要的组成部分之一，发挥调理吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。免疫球蛋白是一组具有抗体活性和抗体样结构的球蛋白，是反映体液免疫功能的一组重要指标，具有激活补体、亲和细胞而导致吞噬及免疫炎症等一系列生物学效应的作用。本研究结果显示，SLE患者血清补体C3水平明显低于对照组人群，随着补体C3的降低，SLE患者罹患肾损伤的风险增加(β=-1.287,Waldχ2=3.902,OR:0.276,95% CI:0.077-0.990,P=0.048)，肾功能损害组SLE患者C3水平较肾功能正常组降低更加明显(P<0.01)，表明SLE患者体内补体系统被激活，C3因参与机体防御而被消耗，补体系统过度激活后,膜攻击复合物发挥溶解细胞效应更加明显，进而更易导致肾损伤[10]。这一现象也在IgG中发现：尽管SLE患者IgG水平明显高于对照组人群，但进一步研究显示，肾功能损害组患者IgG水平明显低于肾功能正常组和肾功能异常组患者(P<0.01)，同时回归分析显示，IgG降低也作为独立危险因素参与SLE患者肾损伤(β=-0.197,Waldχ2=18.576,OR:0.821,95% CI:0.751-0.898,P=0.000)，这表明免疫球蛋白与自身抗原大量结合形成免疫复合物，沉积于肾脏组织，进而导致补体大量激活，造成肾损伤。

UA是嘌呤代谢的终末产物，经由肾脏及肠道排出体外，尿酸被认为是某些疾病(如代谢综合征，高血压和肾脏疾病)发病机理中的关键分子，因为它是由受损细胞产生并促进免疫炎症反应[11]。本研究显示，不同程度肾损伤的SLE患者血清UA水平差异明显，组间比较均存在明显统计学意义(P<0.01)，进一步Logistic回归分析显示，UA升高是SLE患者肾损伤独立危险因素，这一结果与之前相关研究结论一致[12]。UA的作用可能与其促进肾脏炎症途径的活化以及自身抗体的形成和沉积，从而导致肾小球滤过率降低有关，这种关联的其他潜在机制包括尿酸盐转运蛋白多态性、代谢综合征等其他与肾脏排泄减少相关的情况[11]。此外，本研究发现血清白蛋白/球蛋白比值(A/G)降低也是患者肾损伤独立危险因子，这可能与患者体内白蛋白水平降低有关[13]。

Cys-C由机体有核细胞产生，参与细胞内肽和蛋白质的代谢调节，其与β2-MG均可以自由通过肾小球滤膜，几乎全部在肾小管被吸收分解代谢。当肾功能有轻度或早期损害时，血液循环中Cys-C、β2-MG水平明显增加，是近年来反映肾功能早期损害较为理想的指标。本研究结果显示，Cys-C、β2-MG表达水平在不同程度肾损伤患者均呈上升趋势，各组间比较均存在明显统计学差异(P<0.01)，表明Cys-C、β2-M对肾脏早期损害具有很好的预测作用，这一结果与之前研究结果相似[14-15]。

综上所述，本研究发现血清IgG、C3、A/G水平下降，UA水平升高是SLE患者肾损伤独立危险因素，联合检测Cys-C、β2-MG及以上指标对诊断患者肾脏早期损害、病情进展判断以及治疗预后观察提供可靠实验室依据。由于本文未对SLE患者自身抗体情况进行探讨，因此存在一定局限性，有待大样本的进一步研究，为临床诊断、治疗决策提供更全面的实验室支持。