GLP-1 受体激动剂对2 型糖尿病病人心血管事件影响的Meta 分析

张民芝,赵珊珊,任 毅,杨 静

2 型糖尿病是一种因体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗的慢性进行性疾病。2 型糖尿病和心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)关系密切,互相影响。流行病学调查显示,2 型糖尿病病人发生心血管疾病的风险是非糖尿病人群的2～4 倍,心血管疾病是糖尿病的并发症之一,也是病人死亡的主要病因[1]。根据国际糖尿病联盟报告显示,目前全球糖尿病病人约有4.25 亿人,预计到2045 年将会增加至6.3 亿人[2]。据统计,约67%的糖尿病病人死于心血管疾病[3],心血管疾病是影响糖尿病病人预后及生活质量的重要因素。因此,心血管事件发生率成为一种新型降糖药物的重要评估项目。

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是回肠及结肠的L 细胞产生的肠促胰岛素。GLP-1 被分泌到血液循环中易被二肽基肽酶-Ⅳ降解并被肾小球滤过清除,故半衰期很短(＜2 min)[4],胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)通过与GLP-1 受体结合,提高GLP-1 在血液中的水平,避免被降解、滤过,延长作用时间[5]。目前治疗2 型糖尿病的降糖药物中,部分药物会对病人心血管系统产生毒副作用[6]。有研究显示,GLP-1RA 除了有显著的降糖作用外,还具有降低心脏生物标志物水平、改善血管内皮功能、降低血压、调节血脂、减轻体重、缩小腰围、降低脂肪尤其是内脏脂肪等多重作用,也可改善慢性炎症、具有抗动脉粥样硬化效应[7],为糖尿病合并心血管疾病的病人治疗及预后提供新的药物选择。目前,已经有6 项GLP-1RA的心血管结局研究(CVOT)报道了应用GLP-1RA 与安慰剂的心血管事件发生率,但不同药物的心血管事件发生率有所差异,能否为病人带来进一步的心血管获益尚未明确。本研究拟对GLP-1RA 的心血管结局研究的临床试验进行系统评价,明确其对2 型糖尿病病人心血管事件的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机检索PubMed、EMbase、Clinical Trials、Cochrane Library、中国知网和万方等数据库。检索词为“type 2 diabetes”“glucagon-like peptide-1 receptor agonists”“placebo”“exenatide”“liraglutide”“semaglutide”“dulaglutide”“albiglutide”“lixisenatide”“cardiovascular diseases”。检索时限为建库至2019 年7 月。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 随机对照试验;研究对象为2 型糖尿病伴或不伴有心血管疾病病人;干预措施:试验组皮下注射GLP-1RA,对照组采用安慰剂。

1.2.2 排除标准 研究类型为病例对照研究、横断面研究、队列研究等;文献类型为会议摘要、病例报道或综述;研究对象为动物、健康受试者或1 型糖尿病病人;未能提供完整数据的文献;重复发表的文献。

1.3 结局指标 主要结局指标:主要心血管不良事件(MACE);次要结局指标:心血管死亡率、全因死亡率、因心力衰竭住院率。

1.4 文献筛选及资料提取 根据纳入与排除标准,由两名研究者独立进行数据提取。若产生分歧,通过详细讨论来解决问题。对符合纳入标准的所有文献进行完整而详细的信息提取,包括各项研究的标题、病例数量、干预措施、发表年份、基线病人特征[体质指数(BMI)、糖尿病病程、糖化血红蛋白(HbA1c)]、主要结局指标和次要结局指标。

1.5 质量评价 研究质量的判定由两名研究者根据Jadad 量表[8]进行评估,评估标准包括:①研究是否双盲(是=1,否=0);②研究是否正确描述了双盲(是=1,否=0);③研究是否随机化(是=1,否=0);④研究是否恰当地描述了随机化(是=1,否=0);⑤研究是否描述了退出和失访的病人情况(是=1,否=0)。文献质量评定标准:＜2 分为低质量研究,≥2 分为高质量研究。

1.6 统计学处理 运用计算机RevMan5.4 软件进行Meta 分析,对纳入的研究进行异质性检验,I2＜25%,表明各研究之前异质性较小,25%≤I2＜50%表明各研究之前存在中度异质性,I2≥50%表明各研究之前存在高度异质性。若P＞0.1,I2＜50%,对纳入的研究使用固定效应模型进行分析;若P＜0.1,I2≥50%,对纳入的研究使用随机效应模型进行分析。用比值比(odds ration,OR)作为对二分类变量资料的效应量,计算95%置信区间(confidence intervals,CI)。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步筛选共检索到545 篇文献,其中包括209 篇重复文献,通过详细阅读文献题目、摘要及全文后,最终纳入6 篇文献[9-14],均为英文文献。所有文献发表年份在2015 年—2019 年,共涉及52 821 例2 型糖尿病病人。详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及文献质量评估 6 篇文献的Jadad 量表评分均为5 分,文献质量较高。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 MACE 6 项研究[9-14]都报道了MACE。各项研究间存在中度异质性(P=0.08,I2=50%),采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示,试验组MACE 发生率低于对照组[OR= 0.88,95%CI(0.81,0.95),P=0.001],差异有统计学意义。利司那肽心血管结局研究(Pfeffer 等[9]研究)与其他研究有所不同的是:MACE 的复合终点,利司那肽心血管结局研究涉及了共4 项终点指标,若去除该项研究,进行敏感性分析,Meta 分析的结果并未受到影响。说明最终纳入的文献稳定性良好。详见图2。

图2 两组MACE 发生率比较的森林图

2.3.2 心血管死亡率 6 项研究[9-14]均报道了病人心血管死亡率。各项研究间无异质性(P=0.66,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示,试验组心血管死亡率低于对照组[OR=0.89,95%CI(0.82,0.96),P=0.004],差异有统计学意义。详见图3。

图3 两组心血管死亡率比较的森林图

2.3.3 全因死亡率 6 项研究[9-14]均报道了全因死亡率。各项研究间无异质性(P=0.80,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示,试验组全因死亡率低于对照组[OR=0.89,95%CI(0.83,0.95),P=0.000 4],差异有统计学意义。详见图4。

图4 两组全因死亡率比较的森林图

2.3.4 因心力衰竭住院率 6 项研究[9-14]均报道了因心力衰竭住院率。各项研究间无异质性(P=0.48,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta分析结果显示,两组因心力衰竭住院率比较差异无统计学意义[OR=0.91,95%CI(0.83,1.00),P=0.05]。但是,应该注意的是,度拉糖肽心血管结局研究(Gerstein等[14]研究)和阿必鲁肽心血管结局研究(Hernandez等[13]研究)均涉及广泛的心力衰竭结局,即Gerstein 等[14]研究中因心力衰竭或紧急就诊入院,以及Hernandez等[13]研究中因心力衰竭和心血管死亡复合事件而入院,因此,仍需更进一步的分析比较。详见图5。

图5 两组因心力衰竭住院率比较的森林图

2.4 发表偏倚 MACE 为主要结局指标,制作关于各项研究的MACE 倒漏斗图,详见图6。该漏斗图显示,各项研究分别对应的散点大体分布基本左右对称,并且在中线的两侧相对均匀地分布,由以上可知所纳入的各项研究关于MACE 主要结局指标并没有明显的发表偏倚,Meta 分析的结果并无明显影响。

图6 MACE 的倒漏斗图

3 讨 论

关于目前新一代的GLP-1RA 药物相关的心血管结局研究,在2019 年间公布了度拉糖肽心血管结局研究(Gerstein 等[14]研究)。本Meta 分析也涵盖了这项新的研究,总共纳入6 项GLP-1RA 的心血管结局研究,共计52 821 例2 型糖尿病病人的基本资料及心血管事件发生情况。通过Mate 分析的方法发现,与使用安慰剂相比,皮下注射GLP-1RA 能够明显降低2 型糖尿病病人的MACE 发生率、心血管死亡率、全因死亡率,差异均有统计学意义;在因心力衰竭住院率方面比较差异无统计学意义。与以往研究相似,GLP-1RA可降低心血管事件的风险[15]。但是,有荟萃分析显示,与安慰剂相比,皮下注射GLP-RA 药物后2 型糖尿病病人因心力衰竭住院率有所降低[16],与本Meta 分析结果有所不同。

病程较长的2 型糖尿病病人往往合并高血脂、高血压、肥胖及心、脑、肾脏靶器官损害等多种疾病,这些疾病都是影响或加重动脉粥样硬化性心血管系统疾病的危险因素[17]。目前,尚未阐明GLP-1RA 药物对心血管保护机制,考虑可能是通过以下两个方面发挥心血管的保护作用[18-19],①对心血管保护的直接作用:改善心血管的内皮功能、抗氧化应激作用、减轻慢性炎症反应、改善血管平滑肌功能、改善心脏舒缩功能、减少氧耗、改善心肌缺血性损伤、抑制心肌细胞凋亡、抑制血小板聚集等;②对心血管保护的间接作用:通过调节血脂紊乱、降低收缩压、减轻体重、降低血糖和改善胰岛素抵抗等减轻心血管的危险因素。将本Meta 分析与既往的系统评价比较[20],纳入了2017 年以前发表的大型心血管结局研究,而本研究纳入的大型心血管结局研究,均为随机、双盲、多中心的研究,各项研究的质量较高。但本研究尚存在以下局限性,包括纳入研究病人合并疾病的分类、疗程及随访时间的差异、药物治疗方案的差异、药物半衰期长短的差异及病人合并心血管疾病的严重程度不一,因此,可能会对系统评价结果产生一定的影响。