罕见广泛侵袭性气管支气管曲霉菌病诊治体会并文献复习

于海容，邓 希，权 帅，陈昌秀，徐 静，张 柳，刘 欢，赵日光

0 引 言

自然界中曲霉菌与人类共存，当宿主免疫功能低下、解剖缺陷等情况下，曲霉菌可引起多器官临床表现，严重者可危及生命。曲霉菌最常侵犯肺实质,但呼吸道少见，侵袭性气管支气管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis, ITBA)是一种相当少见的曲霉菌相关性肺部疾病，仅在小部分患者中单独存在或合并侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)，或发生于IPA早期。从2015年1月截止到2020年1月，在万方数据库以 “侵袭性气管支气管曲霉菌病(曲霉病)/侵袭性气道曲霉菌病”为检索词，文献约15篇,病例报道更少；在PubMed数据库检索“invasive tracheobronchial aspergillosis”,检索到相关英文文献61篇。我院曾收治1例从事木工工作的糖尿病并发ITBA患者，曲霉菌侵犯气管、主支气管、段支气管及其分支，范围之广、程度之重更是罕见。现报道该例ITBA的发生发展、临床表现及诊治体会，并对国内外文献进行复习，提高临床认识。

1 资料与方法

1.1 病例介绍患者，男，58岁，因“咳嗽、发热5 d，咯血1 d”于2017年8月28日入院，体温最高38.3 ℃，外院治疗效果差，X线片提示双肺炎症，拟咯血原因待查收入科。既往糖尿病、先天性肾脏发育不良病史，从事木工工作30余年，无烟酒嗜好。入科查体：T 38.1 ℃，BP 120/85 mmHg，P 94次/min，R 23次/min，身高165 cm，体重约46 kg，神清、精神差，扶入病房，口唇无紫绀，胸廓无畸形，双肺听诊呼吸音粗，双下肺可闻及散在细湿罗音，心脏听诊未闻及杂音。其他系统查体无异常。辅助检查：血常规：白细胞(WBC)14.63×109/L、中性粒细胞(N)86%。初步诊断：1.咯血原因待查？2.糖尿病。

1.2 诊疗过程

1.2.1 初诊方案入科后胸部CT(8月28日)提示：两肺多发高密度影(两肺下叶为著)，考虑炎症。给予哌拉西林他唑巴坦钠2.5 g 静脉滴注 2/d联合左氧氟沙星注射液0.4 g静脉滴注 1/d，治疗参考文献[1]，止咳祛痰等对症处理。

1.2.2 治疗调整患者持续发热，体温最高38.5 ℃，大量黄脓痰，痰中少量鲜红色血，气喘加重，一般状况差。此时查体肺部可闻及显著哮鸣音及湿罗音。复查血常规:WBC 46.13×109/L、N 97.5%、HGB 147 g/L、PLT 373×109/L，CRP 78.4 mg/L，降钙素原0.43 ng/mL，1，3-β-D 葡聚糖检测(G试验)：228.9 pg/mL(阳性>100 pg/mL)。半乳甘 露 聚 糖 抗 原 检 测(GM试验)阴性。痰培养提示：曲霉菌生长。结核感染T细胞正常。9月4日复查胸部CT：两肺炎症病灶范围扩大，病灶沿支气管分布、周围渗出明显，支气管壁增厚。考虑影像学进展迅速，临床症状恶化，治疗上调整为亚胺培南西司他丁钠1 g静脉滴注1/8 h，头孢哌酮舒巴坦钠3 g静脉滴注1/12 h，伏立康唑片100 mg口服2/d，首剂加倍。并建议行气管镜检查，家属因多种原因未同意。治疗调整后患者体温波动在36.6～37.8 ℃，多次痰培养提示：曲霉菌生长。生化：白蛋白23.9 g/L,与摄入不足及消耗有关，给予人血白蛋白加强营养支持。

患者一般状况较差，9月12日支气管镜检查示：气管、主支气管、段支气管及其分支广泛附着大量黄白色拉丝样物质浸润,黏膜明显凹凸不平，部分呈“铺路石”表现，气管内可见大量伪膜、坏死物,见图1。支气管肺泡灌洗液(BALF)：曲霉菌生长。BALF细菌培养：嗜麦芽黄单胞菌，敏感:左氧氟沙星、磺胺。黏膜活检提示：符合曲霉菌病伴溃疡形成，见图2。综合分析患者临床表现、气道高反应性、镜下提示曲霉菌浸润面积大、范围广、程度重，整体状况差，参考美国感染病学会对IPA诊疗指南再次调整治疗方案：卡泊芬净注射液50 mg 静脉滴注 1/d(首剂70 mg)联合伏立康唑片抗真菌，调整左氧氟沙星注射液0.4 g静脉滴注1/d，同时口服泼尼松片30 mg 1/d抑制炎性介质的释放、减轻气道高反应性。但由于患者口服激素后胃肠道反应明显，服用3 d后停用，临时予以小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注。期间监测各项实验室指标，给予保护器官功能、营养支持等对症处理。

2 结 果

综合治疗后患者临床症状减轻，体温下降，波动在36.3～37.7 ℃。9月21日再次气管镜检查：镜下所见气道内黄白色拉丝样物质浸润减轻，支气管黏膜增厚，见图3。镜下应用毛刷、冲洗等方式进行气道内清理，给予等渗盐水40 mL+伏立康唑注射液0.2 g局部注药治疗，过程顺利。经积极治疗后患者体温逐渐正常，因经济原因于9月27日要求出院，出院后坚持服用伏立康唑，并定期随访，随访4月余后患者因疾病恶化未就医，当地死亡。

图1 侵袭性气管支气管曲霉菌病气管镜检查(治疗前)

图示曲霉菌伴溃疡，少许炎性细胞图2 侵袭性气管支气管曲霉菌病支气管黏膜组织活检(HE ×100)

图3 侵袭性气管支气管曲霉菌病气管镜检查(治疗后)

3 讨 论

曲霉菌属的感染是通过吸入孢子发生，烟曲霉是生长最快的曲霉能有效地穿透肺部，更好地粘附于呼吸道[2]。IPA是一种少见但危及生命的感染，尤其是长期中性粒细胞减少症、接受过器官或骨髓移植患者、大剂量皮质类固醇患者[3-4]。但有学者研究，约10.4%非粒缺人群无明确IPA相关基础疾病及危险因素，这类人群可能存在潜在免疫缺陷[5]。ITBA与支气管树的孤立性侵袭有关，大多数情况下，它类似于支气管肺炎[6]。它有一些非特异性症状，如咳嗽、呼吸困难、对抗生素无反应的发热和咯血。无实质性病变的ITBA相对少见，在IPA病例中观察到<10%，免疫抑制状态导致特异性IgG较低[7]。本例报道中宿主为糖尿病木工患者，我们有理由怀疑其基础疾病导致免疫功能下降，长期从事木工作业，接触潮湿木制品后吸入曲霉菌孢子继而引起严重的气道侵袭损害。

3.1 诊断ITBA导致支气管周围区域的侵袭，组织学可见曲霉菌有机体深入气道基底膜和紧邻的肺实质，气道上皮表面有溃疡，伴有严重的黏膜下炎症。CT表现通常无特异性，可有气管或支气管壁增厚。也可表现为过敏性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)，阻塞性肺不张引起的双侧支气管和支气管扩张、大面积粘液嵌塞和弥漫性下叶实变[8]。本例患者初始胸部CT无典型表现，伴随疾病迅速恶化，表现为广泛支气管壁增厚及周围渗出，气管镜显示“伪膜样”物质弥漫性严重浸润，病理结果提示曲霉菌病伴溃疡形成，为明确诊断提供依据。

由于CT扫描存在非特异性，不能仅凭影像学特征来诊断这种特殊疾病。而临床样本培养阳性结果是传统IPA的诊断方法[9]。1，3-β-D葡聚糖检测对早期真菌感染具有积极意义[10]。本例血清G试验阳性，GM试验阴性，多次痰培养提示曲霉菌生长，BALF中曲霉菌阳性，同样为临床诊断提供依据。对于ITBA，支气管镜检查除了提供微生物样本外，是明确支气管内感染的一种有效方法。在最可行的时候建议尽早诊断并保持气道通畅[11-12]。因此，对免疫功能低下的个体，即使放射学检查结果无典型表现，也应进行支气管镜检查及标本检验。早期发现曲霉菌管腔内生长，有助于这些患者的治疗和预防并发症的发生。

3.2 治疗ITBA的严重程度评分、死亡率、血清和BALF半乳甘露聚糖和β-D葡聚糖水平高于无气管支气管病变患者。重症监护病房(ICU)合并肺曲霉菌病患者，应通过支气管镜检查对ITBA进行系统研究[13]。虽然在组织病理学上证实菌丝侵袭是目前诊断的金标准，但曲霉菌培养阳性和特征性放射学表现足以开始抗真菌治疗。手术是局部疾病和大咯血的一种选择。伏立康唑是推荐的一线治疗，其次是两性霉素B和泊沙康唑，棘白菌素类是补救治疗的有效药物(单用或联合用药)，但不推荐其单药初始治疗。根据免疫抑制的程度、涉及的区域和对治疗的临床反应，美国感染病学会(IDSA)建议对IPA进行至少6～12周的抗真菌治疗[14]。Kanai等[15]报道1例ITBA患者进行了56 d的抗真菌药物治疗，并因患者食欲不振而多次更换抗真菌药物，在证实支气管溃疡改善和曲霉菌消失后随即终止。因此对于ITBA应遵循个体化治疗原则，本例患者免疫力低下，疾病恶化迅猛，伏立康唑联合卡泊芬净加强抗真菌，同时探索气道内局部注入伏立康唑的方式减轻气道内曲霉菌的侵袭，获得了一定的临床疗效。我们的诊治体会是，对于此类侵袭范围十分广泛、程度严重的ITBA患者，早期的气道清理同全身应用抗真菌药物一样尤为重要，可明显减轻气道阻塞。而最终患者因经济原因出院后无法继续行气管镜气道清理辅助治疗，不慎受凉后再次诱发疾病加重而最终死亡。

ITBA发病少见，影像学缺乏特异性,对于免疫功能受损患者临床医师应提高警惕，及时行气管镜检查明确病情，以免误诊及延误诊治。对于确诊患者，早期应用抗真菌药物尤为重要，而对于气道侵袭严重的病变建议进行气道清理。综上，对于ITBA应综合分析不同患者不同情况进行个体化诊治，提高患者的临床疗效。