桂枝附子汤加味治疗膝骨关节炎的临床疗效及安全性

朱俊岭

[摘要] 目的 觀察桂枝附子汤加味对膝骨关节炎（KOA）患者的临床疗效及安全性。 方法 选取2016年1月至2019年1月我院中医科门诊的60例KOA患者，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组给予桂枝附子汤加味水煎服，对照组给予氨基葡萄糖片口服。两组均以塞来昔布胶囊作为应急用药。治疗前后分别评估两组WOMAC骨关节炎指数、50 m行走后膝关节VAS评分、ESR、CRP。 结果 58例患者完成了研究，其中治疗组30例，对照组28例。治疗后治疗组的总有效率为81.33%，明显高于对照组的71.43%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分、关节压痛VAS评分及ESR、CRP水平治疗前相比均显著降低（P<0.05或P<0.01）。治疗后，治疗组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分和关节压痛VAS评分均明显低于对照组（P<0.05或P<0.01）。治疗后，治疗组ESR及CRP水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组副作用的发生率为3.33%，明显低于对照组的10.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 桂枝附子汤加味能显著改善KOA临床症状、降低KOA外周血ESR和CRP水平，与氨基葡萄糖片相比具有更好的疗效和安全性。

[关键词] 膝骨关节炎;桂枝附子汤;氨基葡萄糖片;临床疗效

[中图分类号] R684.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0145-04

Clinical efficacy and safety of Guizhi Fuzi Decoction in treating knee osteoarthritis

ZHU Junling

Department of Traditional Chinese Medicine， Shaoxing Central Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing   312030， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of Guizhi Fuzi Decoction on patients with knee osteoarthritis（KOA）. Methods A total of 60 KOA patients in the outpatient clinic of the Department of Traditional Chinese Medicine and Rheumatology in our hospital from January 2016 to January 2019 were divided into the treatment group and the control group according to a random number table， with 30 cases in each group. The treatment group was given Guizhi Fuzi Decoction plus flavored water for decoction， and the control group was given glucosamine tablets orally. Celecoxib capsules were used as emergency medication in both groups. Before and after treatment， the WOMAC osteoarthritis index， knee joint pain VAS score after 50 m walking， erythrocyte sedimentation rate， and C-reactive protein（CRP） of the two groups were evaluated. Results 58 patients completed the study， including 30 in the treatment group and 28 in the control group. The total effective rate in the treatment group after treatment was 81.33%， which was significantly higher than that of（71.43%） in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the knee joint pain VAS score after 50 m walking， WOMAC osteoarthritis index， joint swelling VAS score， joint tenderness VAS score and ESR， CRP between the treatment group and the control group were significantly lower than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）. After treatment， the knee joint pain VAS score after 50 m walking， WOMAC osteoarthritis index， joint swelling VAS score and joint tenderness VAS score in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P<0.05 or P<0.01）. After treatment， the ESR and CRP levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The total incidence of side effects in the treatment group was 3.33%，significantly lower than that of 10.00% in the control group， with significant difference（P<0.05）. Conclusion Guizhi Fuzi Decoction can significantly improve the clinical symptoms of KOA， reduce the levels of ESR and CRP in peripheral blood of KOA， and has better efficacy and safety than glucosamine tablets.

[Key words] Knee osteoarthritis;Guizhi Fuzi Decoction;Glucosamine tablets; Clinical effect

膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节内软骨变性、丢失及骨质增生改变为主的慢性关节炎症疾病，多见于中老年人[1]。临床症状常见关节疼痛、僵硬、肿大、畸形以及功能障碍[2]。KOA通常会导致患下肢行走时对齐异常，从而加重已有的症状[3]。髋关节、膝关节和踝关节对齐的改变可以影响膝关节内发生的负荷[4-6]。在站立阶段，KOA引起的膝关节内收力矩的增加会导致受影响区域承受进一步的负荷，从而导致更多的骨性关节炎、疼痛和活动能力的降低[7-9]。本研究旨在探讨桂枝附子汤加味治疗KOA的临床疗效，从而进一步探讨其临床应用的可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年1月我院中医科门诊的60例KOA患者，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组男12例，女18例;年龄 20～50岁，平均（56.13±5.26）岁;病程3个月至9年，平均（5.76±4.05）年;发病部位单膝9例，双膝21例。对照组男10例，女20例;年龄18～51岁，平均（55.87±4.01）岁;病程4个月至11年，平均（6.23±4.11）年;发病部位单膝11例，双膝19例。两组患者性别、年龄、病程及发病部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

西医诊断标准：参照“骨关节炎诊疗指南”[10]中相关标准。①近1个月内膝关节疼痛反复发作;②膝关节X线片显示关节间隙变窄、软骨下骨硬化及（或）关节缘骨赘形成;③关节液显示清亮、黏稠，检查显示WBC<2000个/mL;④中老年患者（≥40岁）;⑤晨僵≤30 min;⑥膝关节活动时伴有骨摩擦音（感）。结合以上临床、实验室检查及X线片检查综合判定，符合①、②两条，或①、③、⑤、⑥四条，或①、④、⑤三条，即可确诊骨关节炎。

中医诊断及辨证标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[11]辨证为肝肾亏虚型。表现为关节隐痛，腰膝酸软，膝关节活动不利，伴头晕耳鸣、神疲乏力，舌淡红，苔薄白，脉沉细或弱。

纳入标准：年龄40～70岁，性别不限;符合以上诊断标准;研究开始前至少4周内未接受氨基葡萄糖類、非甾体类 抗炎药等治疗;本研究通过绍兴市中心医院医学伦理委员会批准，患者自愿签署知情同意书。

排除标准：合并其他风湿性疾病，同时需要甲氨蝶呤、来氟米特、沙利度胺、糖皮质激素等治疗者;妊娠及哺乳期妇女;合并心、肝、肾等器质性疾病以及精神病者。

脱落标准：未按研究要求规范治疗者;在治疗过程中出现明显的副作用，且1周内未能自行恢复者。

1.2 方法

治疗组给予桂枝附子汤加味（药物组成：桂枝10 g，制附子10 g，炙甘草6 g，黄芪15 g，骨碎补15 g，杜仲10 g，续断15 g，桑寄生10 g，三七3 g，防风10 g，泽兰12 g，炒薏苡仁30 g，生姜10 g，大枣10 g）水煎服，每日1剂。对照组给予氨基葡萄糖片（江苏正大清江制药有限公司，批准文号：国药准字H20060647）口服，每次0.75 g，每日2次，餐中服。

在治疗过程中患者膝关节疼痛加重，50 m行走后膝关节疼痛视觉模拟评分法（Visual analogue scale，VAS）评分>4分时同时服用塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20070325）200 mg，bid，口服。待膝关节疼痛VAS评分≤4分后即停止使用。单次服用塞来昔布胶囊时间>3 d则认定为治疗失败。两组疗程均为30 d。

1.3 观察指标及评价标准

治疗前后分别评估两组WOMAC骨关节炎指数[12]、50 m行走后膝关节疼痛VAS评分[13]、关节肿胀VAS评分、关节压痛VAS评分、红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）及CRP。

疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》[14]。临床控制：膝关节疼痛、肿胀及关节积液消失，关节活动恢复正常，疗效指数≥95%;显效：膝关节疼痛、肿胀基本消失，关节活动接近正常，70%≤疗效指数<95%;有效：膝关节疼痛明显缓解，膝关节轻度肿胀，关节活动受限范围在正常值的50%以下，30%≤疗效指数<70%;无效：膝关节疼痛、积液，关节活动与治疗前比较无明显变化，疗效指数<30%。疗效指数=（治疗前综合评分-治疗后综合评分）/治疗前综合评分×100%。总有效率=（临床控制+显效+有效）例数/总例数×100%。

治疗前后两组患者分别先后两次检测血、尿、大便常规及肝肾功能，并记录两组副作用的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

治疗组30例均完成治疗，实际纳入30例;对照组30例中，其中因胃肠道反应1例及心悸1例而退出，实际纳入28例。因疼痛加重，治疗组6例服用塞来昔布胶囊，对照组12例服用塞来昔布胶囊，两组均无连续应用塞来昔布胶囊超过3 d者，对照组的应急用药率为（42.86%），明显高于治疗组的20.00%，差异有统计学意义（χ2=5.410，P<0.01）。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗组治疗后的总有效率为81.33%，显著高于对照组的71.43%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后各指标比较

两组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后治疗组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分、关节压痛VAS评分、ESR和CRP均较治疗前明显降低（P<0.05或P<0.01）。治疗后对照组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分、关节压痛VAS评分、ESR和CRP较治疗前明显降低（P<0.05）。治疗后治疗组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分、关节压痛VAS评分、ESR和CRP均明显低于对照组（P<0.05或P<0.01）。见表2。

2.4 两组患者副作用的发生情况比较

治疗组中有1例患者出现副作用，表现为皮疹，继续治疗1周后皮疹症状自主消失。对照组中有3例患者出现副作用，包括胃肠道反应2例，心悸1例;其中胃肠道反应1例及心悸1例退出治疗，另外胃肠道反应1例治疗1周后症状自主缓解。治疗组副作用的发生率为3.33%（1/30），明显低于对照组的10.00%（3/30），差异有统计学意义（χ2=6.227，P<0.05）。

3 讨论

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是关节炎最常见的形式，其特点是关节疼痛和僵硬，导致关节功能下降，影响患者生活质量[15-16]。由于人口老龄化和肥胖人群增加，OA的发病率逐年上升[17]。KOA由于膝关节的负重特性，是临床最常见发生的OA，在50岁以上的人群中非常普遍[18]。目前药物治疗采用常见的抗炎止痛类及营养关节类药物。抗炎止痛类包括非甾体类抗炎药及COX-Ⅱ抑制剂，但常见胃肠、肝肾功能损害及受心血管副作用的影响[19-21]。氨基葡萄糖、软骨素类营养关节药物可以改善症状，但起效缓慢[22-23]。

KOA属于中医学“痹证”、“鹤膝风”及“骨痹”等范畴。肝肾亏虚是KOA病变发生的根本。其外因是风寒湿邪侵袭，其内因是肝肾亏虚、疏泄、藏血功能失司，出现瘀血。瘀血是病理产物，外邪与内瘀日久致虚，相互为患，胶着而致病情缠绵难愈[24]。罗天益《卫生宝鉴》载：“老年腰膝久痛，牵引少腹两足，不堪步履，奇经之脉，隶于肝肾为多”，提示肾主骨生髓，为先天之本，如肾精不足，骨髓空虚，则可致腿足萎弱无力而不能行走。故治疗上以补益肝肾为主，兼以祛风散寒除濕。

本研究选用桂枝附子汤治疗该证。桂枝附子汤出自《伤寒论》，具有调和营卫，扶阳固表之功效。本研究根据KOA肝肾亏虚之特点，将桂枝附子汤加味化裁组方。方中桂枝发汗解表， 调和营卫，助阳化气，温经通脉为君药;附子温中回阳， 散寒止痛，附子与桂枝配伍， 加强散寒除湿， 温阳除痹之功[25]，为臣药。黄芪补气消肿，骨碎补、杜仲、续断、桑寄生补益肝肾，三七活血化瘀、通络止痛。防风、生姜祛风散寒，泽兰利水消肿，炒薏仁健脾利湿，大枣顾护脾胃，共为佐药。甘草调和诸药，为使药。诸药合之，标本兼治，共奏补益肝肾、祛风散寒除湿、通络止痛之功。

本研究结果显示，桂枝附子汤加味治疗后，治疗组的总有效率明显高于对照组（P<0.05），同时治疗组50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节压痛VAS评分和关节肿胀VAS评分均较治疗前明显降低（P<0.05），提示桂枝附子汤加味治疗可以减轻KOA患者的临床症状，提高患者生活质量。这种临床效果可能与桂枝附子汤加味补益肝肾、祛风散寒除湿、通络止痛的功效相关，因为根据中医药理论，风邪、寒邪、湿邪及肝肾亏虚是KOA发病的主要病理因素。同时，治疗后治疗组的50 m行走后膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、关节肿胀VAS评分和关节压痛VAS评分明显低于对照组（P<0.05），且治疗组治疗后ESR及CRP水平显著低于对照组（P<0.05）。治疗组副作用的发生率为3.33%（1/30），明显低于对照组的10.00%（3/30），差异有统计学意义（P<0.05）。提示桂枝附子汤加味治疗KOA患者在缓解症状和降低炎症指标及副作用方面明显优于氨基葡萄糖片，值得临床推广。

综上所述，桂枝附子汤加味在KOA的治疗中可以改善临床症状，无明显不良反应。同时，桂枝附子汤加味可以减轻KOA炎症反应的水平，这可能与其抑制炎症细胞因子作用相关。桂枝附子汤加味的疗效优于氨基葡萄糖片，且副作用少，值得临床推广使用。

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（收稿日期：2020-10-18）