间断利尿预防老年慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的机制研究

王翔　袁向阳　戴淼

【摘要】 目的：探討根据慢性心力衰竭患者液体潴留的情况给予固定日间断利尿治疗能否改善利尿剂抵抗的发生。方法：选取九江市第一人民医院确诊为慢性心力衰竭心功能Ⅲ、Ⅳ级（NYHA）住院患者194例，给予抗心力衰竭治疗病情达到稳定后，随机分为间断利尿组（n=92）与持续利尿组（n=102）。比较两组试验1年期间利尿剂抵抗发生率、再入院率、RAAS组分[肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]与NT-proBNP浓度变化、心脏结构与功能变化。结果：间断利尿组利尿剂抵抗率、再入院率较持续利尿组均显著下降（P<0.05）。试验6、12个月，间断利尿组的RAAS组分和NT-proBNP浓度明显低于试验起始、试验3个月，差异均有统计学意义（P<0.05）;试验6、12个月，间断利尿组LVEF明显高于持续利尿组同时段，LVESD明显低于持续利尿组同时段，差异均有统计学意义（P<0.05）;且间断利尿组试验不同时段LVEF均有上升趋势，试验12个月LVEF明显高于试验起始，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：根据液体潴留情况给予慢性心力衰竭患者固定日间断利尿治疗后，利尿剂抵抗发生率下降，可能是通过降低RAAS系统激活介导的。

【关键词】 慢性心力衰竭 利尿剂 预防 利尿剂抵抗

Study on Mechanism of Intermittent Diuresis in Preventing Diuretic Resistance in Elderly Patients with CHF/WANG Xiang， YUAN Xiangyang， DAI Miao. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -131

[Abstract] Objective： To explore whether fixed daily intermittent diuretic therapy can improve the occurrence of diuretic resistance according to the situation of fluid retention in patients with chronic heart failure. Method： A total of 194 hospitalized patients with chronic heart failure diagnosed as class Ⅲ and Ⅳ cardiac function （NYHA） in the First People’s Hospital of Jiujiang were selected， after giving anti heart failure treatment and reaching a stable condition， they were randomly divided into intermittent diuretic group （n=92） and continuous diuretic group （n=102）. The incidence of diuretic resistance， the rate of readmission， the concentration changes of RAAS components （PRA， AngⅡ and ALD） and NT-proBNP， and the changes of cardiac structure and function were analyzed in two groups during 1 year of trial. Result： The diuretic resistance rate and readmission rate in intermittent diuretic group were significantly lower than those in continuous diuretic group （P<0.05）. At 6 and 12 months， the RAAS components and NT-proBNP concentration in the intermittent diuretic group were significantly lower than those at the start of the experiment and 3 months of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. At 6 and 12 months， LVEF in the intermittent diuretic group were significantly higher than those in the continuous diuretic group， LVESD were significantly lower than those in the continuous diuretic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The LVEF in the intermittent diuretic group showed an upward trend at different time periods， and the LVEF at 12 months was significantly higher than that at the beginning of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion： After fixed daily intermittent diuretic treatment according to fluid retention in patients with chronic heart failure， the decrease in the incidence of diuretic resistance may be mediated by reducing the activation of RAAS system.

[Key words] Chronic heart failure Diuretics Prevention Diuretic resistance

First-author’s address： The First People’s Hospital of Jiujiang， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.031

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是最常见的心血管疾病之一，是各种心脏疾病的终末阶段，临床表现为呼吸困难、疲乏无力及液体潴留等。随着人口老龄化加剧，我国老年CHF患病率及死亡率呈持续性上升趋势，并与年龄呈正相关。Jones等[1]荟萃分析发现，在1970-1979年和2000-2009年期间，医疗机构的CHF患者5年生存率从29.1%提高到59.7%，尽管生存率稳步提高，但与慢性心力衰竭相关的死亡率仍然很高。CHF已成为重要的公共健康问题，严重危害着人类的健康。

鉴于容量扩张在充血发病机制中的核心作用，利尿剂是治疗HF的基石之一[2]。临床对容量状况的错误评估，患者倾向于加快出院，缩短住院时间的压力是出院后持续充血的潜在原因，而利尿剂抵抗亦被证实是一个常见的诱因[3]，它被定义为尽管袢利尿剂剂量增加到最高水平（每日服用80 mg或以上），亦不能充分增加液体和钠（Na+）的排出量来减轻容量超负荷、水肿或充血[4-5]。研究发现，随着利尿剂的长期应用，CHF患者利尿剂抵抗的发生率高达20%～30%，是心力衰竭早期死亡或再住院风险增加的独立危险因素[6-7]。长期利尿剂治疗即便小剂量维持，也可导致肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统持续激活，导致水钠潴留及心肾不利重构，可能促进了利尿剂抵抗的发生发展[8]。那么通过固定日间断利尿治疗达到减少利尿剂使用频率和剂量，是否可通过减少RAAS系统激活达到减轻利尿剂抵抗的发生呢？目前尚无相关研究。本研究根据慢性心力衰竭液体潴留情况，采用固定日期间断利尿治疗，旨在通过减少袢利尿剂使用频率及剂量，达到降低利尿剂抵抗发生的目的，并探索其相关机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年7月-2020年3月连续筛选于九江市第一人民医院心血管内科就诊的慢性心力衰竭失代偿期患者320例，其中符合入选标准的为194例，男99例，女95例;年龄65～86岁，平均（75.00±6.39）岁。（1）纳入标准：①纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ、Ⅳ级;②入院后给予限制钠盐、利尿消肿、强心、扩血管及控制血压等常规抗心力衰竭治疗后心功能改善1级及以上，症状达到相对稳定。（2）排除标准：急性心肌梗死、肥厚型心肌病、甲亢性心脏病、重度主动脉瓣狭窄、重度肺动脉高压、恶性心律失常、心源性休克、严重肝肾功能不全、严重感染及恶性肿瘤。随机分为间断利尿组（n=92）与持续利尿组（n=102）。本临床试验已通过九江市第一人民医院伦理委员会审查，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者每日监测体重、尿量及下肢水肿情况，限制钠盐摄入，控制饮水量。持续利尿组：起始呋塞米（生产厂家：上海朝晖药业有限公司，批准文号：国药准字H31021074，规格：20 mg/片）

剂量为20 mg/d（空腹口服），若3 d体重增加超过2 kg、下肢水肿加重或胸闷、气喘等心力衰竭症状加重时，呋塞米剂量加倍，并根据充血症状及体征改善情况，增加或降低呋塞米剂量，效果不佳时联用氢氯噻嗪或调整为托拉塞米或布美他尼利尿治疗，心衰症状改善后减量至起始剂量长期维持。若调整以上治疗后，症状持续恶化，收住院治疗。间断利尿组：分别于周一、三、五空腹服用呋塞米20 mg/d，若3 d体重增加超过2 kg或下肢水肿加重或胸闷、气喘等症状恶化时，服药日期不变，每次服用剂量加倍，并根据患者液体潴留改善情况，增减呋塞米剂量，效果不佳时，联用氢氯噻嗪或改用托拉塞米或布美他尼利尿治疗，症状改善后逐渐恢复至起始剂量。若调整以上治疗后，症状持续恶化，收住院治疗。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组试验1年期间利尿剂抵抗发生率、再入院率、RAAS组分[肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]与NT-proBNP浓度变化、心脏结构与功能变化。（1）利尿剂抵抗是指CHF患者每日服用呋塞米剂量≥80 mg或相当于上述托拉塞米或布美他尼的日剂量，利尿作用减弱，瘀血症状得不到有效改善，尿量<0.5～1.0 mL/（kg·h）。（2）RAAS组分与NT-proBNP检测。分别于试验起始及试验3、6、12个月检测，站立位（可坐、可行走，但不能平躺）2 h后，于晨8时抽取肘静脉血5 mL，分离血浆，于-80 ℃冰箱保存备检。采用放射免疫分析法测定RAAS组分，Roche Elecsys 2010免分析系统测定NT-proBNP浓度。（3）心功能检测。于试验起始、试验3、6、12个月应用GE ViViD-7彩超诊断仪行心脏超声检查，测量左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD），取3个心动周期平均值作为测量值。（4）随访及评估预后。每2周门诊随访一次，若患者症状加重，增加随访次数。随访期间重点询问患者充血症状、体重变化、尿量及观察下肢水肿情况，统计两组试验1年期间利尿剂抵抗发生率、因心衰急性加重再住院的次数及心源性死亡率。

1.4 統计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用方差分析，组内两两比较采用LSD法;非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两两比较采用非参数M-W检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料与预后指标比较 研究期间共纳入194例患者，两组试验起始年龄、性别、体重、肌酐、NYHA分级、病因、既往病史及药物使用情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。1年随访中，因心源性死亡患者共5例，其中持续利尿组4例（3.92%），间断利尿组1例（1.09%），两组死亡率比较，差异无统计学意义（字2=1.548，P=0.213）。5例患者因不能配合随访或搬迁等原因退出试验（持续利尿组2例，间断利尿组3例）。在剩余的184例患者中，持续利尿组13例（13.54%）患者出现利尿剂抵抗（其中2例患者调整为托拉塞米联合氢氯噻嗪治疗后利尿剂抵抗缓解，其他患者调整治疗无改善后，收住院治疗），而间断利尿组为4例（4.55%）（其中1例患者调整为托拉塞米治疗后利尿剂抵抗缓解，其他患者调整治疗无改善后，收住院治疗），两组利尿剂抵抗率比较，差异有统计学意义（字2=4.431，P=0.035）。共有14例患者因心衰急性加重再次入院，持续利尿组为11例（11.46%），间断利尿组3例（3.41%），两组再次入院率比较，差异有统计学意义（字2=4.232，P=0.040）。

2.2 两组试验前后RAAS组分与NT-proBNP浓度比较 间断利尿组与持续利尿组试验起始、试验3个月RAAS组分和NT-proBNP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;间断利尿组试验6、12个月各指标均明显低于同时段持续利尿组（P<0.05）。间断利尿组试验6、12个月RAAS组分和NT-proBNP浓度分别较其试验起始、试验3个月时明显下降（P<0.05）。持续利尿组试验12个月RAAS组分和NT-proBNP浓度较试验起始和试验3个月均明显升高（P<0.05）。间断利尿组和持续利尿组不同时段PRA、AngⅡ、ALD、NT-proBNP浓度比较，差异均有统计学意义（F/H间断利尿组=24.071、27.746、24.811、17.363，P间断利尿组=0.000、0.000、0.000、0.001;F/H持续利尿组=9.888、12.802、8.649、10.027，P持续利尿组=0.000、0.005、0.034、0.018）。见表2。

2.3 两组试验前后左心室结构与功能的比较 间断利尿组试验起始、试验3个月LVEF、LVESD与持续利尿组同时段值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;试验6、12个月，间断利尿组LVEF明显高于持续利尿组同时段（P<0.05），LVESD明显低于持续利尿组同时段（P<0.05）;间断利尿组试验12个月LVEDD低于持续利尿组同时段（P<0.05）。间断利尿组试验LVEF有上升趋势，试验12个月较试验起始明显升高（P<0.05），而各时间点LVESD、LVEDD两两比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。持续利尿组各时间点LVESD、LVEDD和LVEF两两比较差异均无统计学意义（P>0.05）。间断利尿组不同时段LVEF比较，差异有统计学意义（F=10.427，P<0.001）;持续利尿组不同时段LVEF比较，差异无统计学意义（F=1.102，P=0.356）;间断利尿组和持续利尿组不同时段LVEDD、LVESD比较，差异均无统计学意义（F间断利尿组=1.466、1.671，P间断利尿组=0.235、0.185;F持续利尿组=0.825、0.906，P持续利尿组=0.486、0.445）。见表3。

3 讨论

袢利尿剂是减轻心力衰竭充血症状的基石，用于超过90%的CHF稳定期和急性加重期患者[9-10]。研究发现，长期应用利尿剂导致CHF利尿剂抵抗的发生率高达1/3，并证实利尿剂抵抗与患者总死亡率、猝死及泵衰竭死亡独立相关[10]。利尿剂抵抗的病理生理是多因素的，包括神经激素激活、炎症和肾功能波动的影响[11-12]。口服利尿剂生物利用度可能会因为肠道充血而降低[13]。利尿剂95%与蛋白质结合，继发于恶病质的低蛋白血症可能会减少到达肾脏的药物剂量[14]。此外，长期接触袢利尿剂会导致肾单位重塑，远端肾小管细胞肥大，反过来可能会改变由于代偿性增加的钠重吸收而产生的利尿反应[15]。然而目前尚缺乏高质量的研究方案指导利尿剂抵抗的治疗[16]。故预防利尿剂抵抗的发生对减少治疗成本及改善患者预后至关重要。

本研究旨在证实根据CHF患者液体潴留情况予以固定日间断利尿剂治疗，能否达到降低利尿剂抵抗发生和改善患者预后的作用。本研究对比性分析间断利尿组和持续利尿组试验预后情况，发现间断利尿组患者利尿剂抵抗发生率、因心衰急性加重再次入院率均显著低于持续利尿组，间断利尿组试验6、12个月RAAS组分、NT-proBNP浓度、LVESD及LVEDD较试验起始均明显下降，而试验12个月LVEF较试验起始显著升高。持续利尿组治疗后RAAS组分、NT-proBNP浓度、LVESD及LVEDD呈上升趋势，而LVEF降低。罗经宏等[17]研究发现小剂量呋塞米维持利尿治疗可进一步激活心衰大鼠的RAAS系统，不利于心功能好转及心衰预后的改善，本研究的部分结果与其一致。分析持续袢利尿剂治疗激活RAAS系统的可能机制为：袢利尿剂持续阻断致密斑Na-K-Cl协同转运蛋白和通過诱导肾前列环素的产生，明显增加了肾素分泌;引起血管容积收缩，通过血管刺激激活了肾素分泌[12];而肾素分泌增多激活了血管紧张素Ⅱ及醛固酮，易导致利尿后钠潴留和制动现象的发生[6];且长期使用利尿剂因持续性抑制肾小管钠吸收，促使钠向远曲小管输送增多，可导致远曲小管代偿性增生和肥大，促进水钠潴留的发生[18]。以上不利因素可能会诱导利尿剂敏感性下降，导致利尿剂抵抗的发生。张继磊等[19]研究虽证实了慢性心力衰竭固定日间断利尿治疗改善了心衰患者的疗效及预后，但未进一步研究相关可能的机制。本研究发现，与持续利尿治疗相比，采用固定日间断利尿治疗的患者利尿剂抵抗发生率降低，伴随着RASS系统各组分分泌减少、心功能结构和功能的改善。故笔者推断利尿剂抵抗发生率下降可能是通过降低RAAS系统激活介导的，因RAAS系统各组分分泌减少，进而减轻了水钠潴留及延缓了心肌不利重构。分析其原因可能为：间断利尿治疗减少了袢利尿剂的使用剂量，且存在空白给药期，故使袢利尿剂在血液及肾脏中的浓度明显低于持续利尿剂组，使其诱导肾素激活的作用减弱，从而减轻对RASS系统的激活;肾脏中袢利尿剂浓度的降低导致其抑制肾小管钠吸收的能力亦降低，远曲小管代偿性增生减轻，从而改善了水钠潴留。本研究的不足之处是由于样本量较小和随访时间较短，持续利尿组RAAS组分升高，但患者心脏结构恶化不明显及心功能射血分数无明显下降，尚需要进一步的扩大样本量、增加随访时间，来进一步观察长期持续利尿剂治疗对心脏结构及心功能的影响;且缺乏两组干预方式对心脏细胞及分子层面的研究，需在动物心衰模型进一步验证。

综上所述，与持续利尿比较，根据患者液体潴留情况固定日间断利尿治疗，降低了利尿剂的使用频率及剂量，通过降低RAAS系统的过度激活，减轻了钠水潴留及心室不利重构，改善了患者的心功能，从而改善了患者的利尿剂抵抗发生率、再入院率，具有重要的临床价值。

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（收稿日期：2021-04-25） （本文编辑：程旭然）