2016年—2018年某三级甲等儿童医院抗菌药物使用情况与常见致病菌耐药性分析

李晓禹，范惠霞

1.山西医科大学，山西030001；2.山西省妇幼保健院

抗菌药物是治疗各种感染性疾病最为有效的一类药物，但多年来抗菌药物在临床的广泛应用使细菌耐药问题变得严重[1-2]。细菌耐药的严重性已引起各级医疗单位的高度重视，由于全国各地区抗菌药物的使用情况不同，且细菌的耐药情况也不同[3]，因此，需不断对不同范围的抗菌药物使用量和细菌耐药的变化趋势进行实时监测分析，共享资源信息以便及时调整临床用药，延缓耐药菌的产生和传播，促进临床合理使用。现分析我省某三级甲等儿童医院2016 年—2018年抗菌药物用量和临床常见致病菌耐药趋势，同时探讨两者的相关性，为指导临床合理用药提供帮助。

1 资料与方法

1.1 抗菌药物使用情况

1.1.1 资料来源 资料来源为2016 年—2018 年某三级甲等儿童医院药学部门上报的抗菌药物的使用量数据，其中抗结核、抗寄生虫、抗病毒等药物以及外用抗菌药物不在统计之列。

1.1.2 方法 使用世界卫生组织（WHO）所推荐的限定日剂量（DDD）方法[4]，按年度分别计算出每类和每种抗菌药物的用药频率（DDDs），并对其进行排序整理。DDDs＝某药物总消耗量/该药的DDD 值，药物的DDDs 数值越大说明该药物的用药频率越高。各抗菌药物的DDD 值参照《新编药物学》（第17 版）[5]来确定，新药按照说明书中的主要适应证规定的成人平均日剂量来确定。

1.2 细菌耐药情况

1.2.1 资料来源 菌株分离来自某三级甲等儿童医院2016 年—2018 年送检的临床标本，共计131 836 份，排除同一病人相同部位分离出的重复菌株。

1.2.2 细菌的分离鉴定和药物敏感试验 用WITEK2 Compact 全自动微生物生化鉴定仪（法国生物梅里埃公司）对分离的菌株进行鉴定，药物敏感试验用Kirby-Bauer 法和E-test 法。其结果需按美国临床和实验室标准化协会（CLSI）2017 年版的标准[6]判定。数据结果用Whonet 5.6 软件分析。质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC25923，肺炎链球菌ATCC49619，大肠埃希菌ATCC25922，肺炎克雷伯菌ATCC700603，流感嗜血杆菌ATCC49247。

1.2.3 细菌耐药性与抗菌药物DDDs 相关性分析 以年度为单位将检出率排名前5 位的致病菌的耐药率及药物敏感试验中所包含的全部抗菌药物的使用频率导入SPSS 24.0 统计软件，并对其二者做Pearson 相关性分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗菌药物使用情况 2016 年—2018 年门诊和住院病人共使用的抗菌药物十五大类，每年各类抗菌药物DDDs 排序前6 位均保持不变，依次为头孢菌素类、大环内酯类、青霉素类、硝基咪唑类、其他类和硝基呋喃类。抗菌药物的总DDDs值逐年升高，2018 年DDDs值相比2016 年增幅为6.05%。在各类抗菌药物中头孢菌素类的使用频率始终居首位且逐年升高，这一结果与全国多数医院关于头孢菌素类药物使用量的研究结果[7-9]一致，该类药物的DDDs 值远高于位居第2 位的大环内酯类。该院主要以使用二代和三代头孢菌素类为主，且这两种抗菌药物的DDDs 逐年增长。除头孢类抗菌药物外，青霉素类、抗真菌类、氟喹诺酮类、恶唑酮类以及单酰胺环类的使用频率也逐年上升，但抗真菌类、氟喹诺酮类、恶唑酮类和单酰胺环类的使用较少，其排序均位于后5 位。大环内酯类、硝基咪唑类、复方制剂、碳青霉烯类及糖肽类的使用频率逐年下降。其余类别抗菌药物的应用基本稳定。2016 年—2018 年各类抗菌药物DDDs值、构成比及排序见表1。

表1 该院2016 年—2018 年各类抗菌药物的DDDs 及其排序

2.2 致病菌的检出结果 2016 年—2018 年该院共收到标本131 836 份，从中分离到致病菌共16 814 株，分离率为12.75%。 其中革兰阴性菌9 256 株，占55.05%；革兰阳性菌6 591 株，占39.20%；真菌967 株，占5.75%。该院2016 年—2018 年致病菌检出率排在前5 位的分别为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌。这5 种常见致病菌各年度的分离情况见表2。2016 年—2018 年分离的致病菌数量逐年增加，其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌各年度的分离率都逐年升高，而大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的分离率逐年下降，金黄色葡萄球菌的分离率基本稳定。

表2 2016 年—2018 年临床分离的常见菌株

2.3 各年度革兰阳性菌细菌耐药率及其与抗菌药物使用频率的相关性 2016 年—2018 年检出率前5 位的致病菌中革兰阳性菌为金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。两种革兰阳性菌的耐药率、抗菌药物DDDs 值及两者间的相关性分析分别见表3～表5。

表3 该院2016 年—2018 年革兰阳性菌的耐药率 单位：%

从表3 中可见金黄色葡萄球菌对青霉素G 耐药最为严重，连续3 年的耐药率均在90%以上；而对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺高度敏感，敏感性达100%，这与陈欢等[10-12]报道结果一致。对红霉素和阿奇霉素这两种大环内酯类药物的耐药率均＞60%；对克林霉素的耐药率＞40%且逐年上升；对环丙沙星和复方新诺明的敏感性较高，其耐药率均保持在5%以下。肺炎链球菌对红霉素、克林霉素以及四环素的耐药率均高于90%；对复方新诺明的耐药率＞60%；对左氧氟沙星、青霉素以及三代头孢菌素类抗菌药中头孢噻肟、头孢曲松保持较高的敏感性；目前未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的菌株。

表4 2016 年—2018 年抗菌药物的DDDs

表5 抗菌药物的DDDs 与革兰阳性菌耐药率的相关性分析

相关性分析结果显示，金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率与其DDDs 呈正相关（r=0.99，P＜0.05）。金黄色葡萄球菌对庆大霉素、苯唑西林、克林霉素、红霉素、阿奇霉素及青霉素G 的耐药率与其各自DDDs的相关性均无统计学意义（P＞0.05）。肺炎链球菌的耐药率与抗菌药物的DDDs 的相关性均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 各年度革兰阴性菌细菌耐药率及其与抗菌药物使用频率的相关性（见表6～表8）

表6 2016 年—2018 年革兰阴性菌的耐药率 单位：%

从表6 中可见，大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素最敏感；对喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率均＞30%；对部分头孢菌素类抗菌药物头孢曲松和头孢呋辛的耐药率＞50%；其中对氨苄西林的耐药率最高（＞80%）；对一些含有β-内酰胺酶的抗菌药物，如哌拉西林/他唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦，其耐药率较含单一成分的哌拉西林和氨苄西林的耐药率显著降低；对氨基糖苷类抗菌药物阿米卡星很敏感，其耐药率菌＜1%，但对庆大霉素存在较高的耐药率，均在40%以上。流感嗜血杆菌的耐药情况较大肠埃希菌轻，对碳青霉烯类、喹诺酮类以及部分头孢菌素类头孢噻肟和头孢曲松等抗菌药物敏感性很高，提示对于该菌所引起的感染仍可选用以上几种药物治疗；对复方新诺明的耐药率最高，均保持在60%以上；对氨苄西林的耐药率均＞55%。肺炎克雷伯菌相比前两种革兰阴性菌耐药情况较为严重，其中对碳青霉烯类抗菌药物耐药率较前两种细菌高；对喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星和环丙沙星的敏感性较好；对部分头孢菌素类抗菌药物头孢呋辛和头孢曲松的耐药率维持在60%左右；肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌对头孢曲松、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率基本一致；对左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素的耐药率差别显著。

表7 2016 年—2018 年抗菌药物的DDDs

表8 抗菌药物的DDDs 与革兰阴性菌耐药率的相关性分析

相关性分析结果显示，大肠埃希菌和流感嗜血杆菌对常见抗菌药物的耐药率与其各自DDDs 的相关性无统计学意义（P＞0.05）；肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率与其DDDs 呈负相关（r=-0.99，P＜0.05），对头孢西丁的耐药率与其DDDs呈负相关（r=-0.99，P＜0.05），而对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、头孢曲松、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率与其各自DDDs的相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

3.1 抗菌药物的使用情况分析 我院是一所三级甲等儿童医院，其就诊的病人主要为儿童，因此，抗菌药物的使用情况及致病菌的分布与其他医疗机构有差别。通过分析该院2016 年—2018 年抗菌药物的DDDs 发现，抗菌药物的总DDDs 值逐年上升，2017 年和2018 年较上一年分别升高1.97%和4.01%，这可能与该院病人数量逐年增多有关。从表1 可知该院头孢菌素类抗菌药物的使用量最大且逐年上升，其构成比已从2016 年的51.26%上升至2018 年的57.58%。该院以二代和三代头孢菌素的使用为主，且这两类药物的DDDs 也逐年增长。其次，排在第2 位的是大环内酯类，这是由于该院儿童病人居多，由支原体、衣原体所引起的呼吸道感染较为常见，大环内酯类抗菌药物作为儿童这类感染性疾病的首选药物而被临床广泛使用。青霉素类抗菌药物的使用量排在第3 位且呈逐年增长趋势，是由于它具有抗菌作用强、毒性低、使用方便且价格低廉等优点，使其至今仍被广泛应用于临床。该院碳青霉烯类和糖肽类等一些高级别抗菌药物的使用量逐年下降，且细菌对其仍保持较高的敏感性，这与国家卫健委抗菌药物专项整治活动和战略的不断推进落实以及该院遵循《抗菌药物临床应用指导原则》（2015 版）[13]和《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[14]有关，从而使此类药物的用量得到有效的控制。虽然该院对抗菌药物的管理取得显著成效，但对使用量较大的抗菌药物逐年增长的情况仍需要高度关注，并对用药情况进行分析研究，减少不合理使用量，使抗菌药物的应用更加规范。

3.2 细菌耐药监测分析 研究结果显示，我院3 年间分离出的致病菌中革兰阴性菌最多，其次为革兰阳性菌，且分离菌数量逐年上升，特别是流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的数量增长较快。检出率排名前5 位的致病菌分别是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌以及肺炎克雷伯菌，这与其他儿童医院致病菌检出率排列结果[15-17]不一致，可能与该院各年龄段儿童病人人数占比不同于其他儿童医院以及地域差异所致的细菌分布和流行不同有关。在该院常见革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌对克林霉素、红霉素、阿奇霉素和青霉素G 耐药较为严重，其中对青霉素G 的耐药率最高，且3 年均在90%以上，而对万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺十分敏感，到目前为止该院未发现对其耐药的菌株。肺炎链球菌对红霉素、克林霉素及四环素的耐药情况极为严重，均超过90%，但对万古霉素和利奈唑胺仍高度敏感。根据卫生部发布的《抗菌药物临床应用管理办法》中规定细菌耐药率超过75%的抗菌药物应暂停针对此细菌的使用[18]，提示该院对金黄色葡萄球菌感染的治疗应暂停青霉素G 的使用，肺炎链球菌引起感染的治疗应暂停使用红霉素、克林霉素及四环素。

该院革兰阴性菌主要有大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌。大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌是最为常见的肠杆菌科细菌，也是引起医院感染的主要细菌[19]。大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率已达80%以上，根据《抗菌药物临床应用管理办法》应暂停该药物在大肠杆菌感染中的应用。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢呋辛和头孢曲松的耐药率均维持在50%以上，与2017 年中国耐药监测网[20]报道的结果相比，肺炎克雷伯菌对这两种抗菌药物的耐药率均高于我国的平均水平，提示该院肺炎克雷伯菌对头孢菌素类抗菌药物耐药较为严重，这一结果可能与该院较多地使用头孢菌素类抗菌药物有关，且3 年期间使用量逐年增长，因此，应采取措施限制该类药物的消耗量从而降低细菌对头孢类药物的耐药率。而肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率较低，这与该类药物可对儿童造成严重的不良反应，从而大大限制了其在临床的使用量有关。流感嗜血杆菌与前两种细菌相比耐药情况较轻，该菌对左氧氟沙星、头孢曲松及头孢呋辛的敏感性较好。碳青霉烯类抗菌药物是治疗肠杆菌科细菌引起的感染中最为有效的药物[21]，该院3 种常见的革兰阴性菌对碳青霉烯类抗菌药物仍保持极高的敏感性，且该类药物DDDs 值较低，说明该院对这类高级别抗菌药物的选择和应用较为谨慎。

3.3 抗菌药物的使用与细菌耐药的相关性分析 国内外许多研究表明，抗菌药物的DDDs 与细菌耐药之间存在相关性[22-25]。该院抗菌药物的使用量与常见致病菌耐药率的相关性分析结果显示，金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率与其DDDs 呈正相关（r=0.99，P＜0.05），可见金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率随该药DDDs的降低而降低，说明通过控制药物的使用频率可以降低细菌的耐药率。而肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率与其DDDs呈负相关（r=-0.99，P＜0.05），对头孢西丁的耐药率与其DDDs 呈负相关（r=-0.99，P＜0.05），该结果并不代表抗菌药物DDDs 值越高，细菌耐药率就越低，产生这一结果的原因可能与研究时间短、样本数量小、致病菌的交叉耐药以及肺炎克雷伯菌对这两种药物的耐药率低等因素有关。

4 小结

本研究结果初步表明，抗菌药物的使用量与细菌耐药之间存在相关性[26]。虽然该院2016 年—2018 年高级别抗菌药物的使用量得到了有效控制，且细菌对其保持较高的敏感性，但该院一些常用类别抗菌药物及总抗菌药物的DDDs 逐年增长，细菌对其耐药情况仍较为严重。有研究表明，加强对抗菌药物的管理可以明显改善细菌的耐药性[27-28]。因此，需继续加大对抗菌药物的监管力度，具体措施有：①严格落实抗菌药物的分级管理制度，当抗菌药物在使用过程中出现超常使用、细菌耐药率升高、严重不良反应发生或有潜在用药风险时医院可以通过提高抗菌药物管理级别，限制其在临床使用而进行控制。同时，建立和健全医院抗菌药物的超常预警制度，对超常使用的抗菌药物先通过内网通报警示，经通报后仍存在超常使用时限制该药的使用量，限制使用量后仍发生超常使用应暂停该药在临床的使用。②加大对病例中抗菌药物不合理使用医嘱的点评，对存在抗菌药物使用不合理的病例，及时与相应科室医务人员沟通，避免不合理用药情况的再次发生，统计全院和各科室抗菌药物的不合理使用率及不合理使用的类型，对存在不合理使用抗菌药物的科室应视情形给予警告和限期整改，对问题较重的科室给予通报批评并纳入绩效考核中。③通过定期举办讲座、学习班等方式对全院医务人员进行合理使用抗菌药物的相关培训教育，加强医务人员合理使用抗菌药物的观念，不断更新用药知识，提高抗菌药物的治疗水平。要求各级医师严格掌握抗菌药物的适应证和禁忌证，根据药代动力学、药效学以及细菌药物敏感试验结果合理选择抗菌药物。④抗菌药物购进品种应多元化，纠正品种越少越好的认识误区，不同结构及作用机制的药物可以分担抗菌药物的选择压力，延缓耐药；同时，使用抗菌药物时应足量、足疗程用药，避免用量不足而反复使用造成的耐药。