临床药师参与1例阿托西班致血糖升高的药学监护

范秀丛 李语玲 王先利

摘 要 目的：分析阿托西班致患者血糖升高的不良反应，保障临床合理用药。方法：通过对1例阿托西班致先兆早产患者血糖升高的不良反应文献复习及药学监护，探讨阿托西班的临床应用方法。结果：阿托西班治疗先兆早产可致患者血糖升高，临床应用时应严格监测血糖，即时对症处理。结论：临床药师参与临床药物治疗，对患者进行疗效和不良反应监护，有助于保障孕妇用药安全。

关键词 先兆早产 阿托西班 高血糖 药物不良反应

中图分类号：R984； R714.21 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）03-0073-03

*作者简介：范秀丛，药师。研究方向：临床药学。E-mail：holland_899@163.com

Clinical pharmacists participate in the pharmaceutical care of a case of atosiban-induced hyperglycemia

FAN Xiucong1，2*， LI Yuling2， WANG Xianli1**（1. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200090， China； 2. Department of Pharmacy， East Hospital of Tongji University， Shanghai 200123， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the adverse reactions of elevated blood glucose caused by atosiban and promote clinically rational use of drugs. Methods： The clinical application of atosiban was discussed by literature review and pharmaceutical care of a case of adverse reactions of elevated blood glucose in a patient with threatened premature labor caused by atosiban. Results： In clinical application， atosiban may cause blood glucose rise， so blood sugar should be strictly monitored and symptomatic treatment should be used when needed. Conclusion： The clinical pharmacists are of benefit to ensuring the safety of medication of pregnant women by participating in the whole-process pharmaceutical care of clinical medication and monitoring patients efficacy and adverse reactions.

KEY WORDS threatened premature labor； atosiban； hyperglycemia； adverse drug reactions

阿托西班是一種选择性缩宫素受体拮抗剂[1]，适用于妊娠24～33周，胎心率正常的先兆早产的患者，应用目的为促胎肺成熟治疗赢得时间以改善围产儿预后。由于药理作用特异性高，阿托西班在欧洲等地区临床应用较多[2]。但本药在我国上市13年，由于众多原因至今临床利用率低，相关临床应用报道较少[3]。本文介绍了临床药师参与1例阿托西班致先兆早产患者血糖升高的药学监护，以探讨阿托西班的临床应用的药学监护方法，为该药的不良反应处理提供参考。

1 病史摘要

患者女性，32岁，因“G1P0孕32+2周，先兆早产、妊娠期蛋白尿”入院。患者孕9周建卡，定期产检，无创DNA、75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT）、甲状腺功能检查均未见明显异常。孕中期B超筛查提示：双侧子宫动脉切迹，胎儿局部肠管强回声。予阿司匹林100 mg qd口服治疗至入院当日。孕29周产检时查尿常规尿蛋白质1+。孕29+1周测24 h尿蛋白定量为0.68 g。孕29+4周24 h动态血压监测正常。孕31+1周起出现双下肢轻度水肿。孕32+2周17点起出现不规则腹胀，无阴道流血流液。急诊就诊于我院，查体宫缩3～4 min持续10 s，查宫口容50%，质软，中位。孕30+4周至32+2周期间孕妇体重增加7 kg。否认传染病史，否认药物、食物过敏史，否认输血史，曾于4年前行乳腺结节手术。

入院查体：T 37.1℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 116/68 mmHg，身高158 cm，体重67 kg；产科检查：胎位头位；胎心位置：左下腹，胎心次数150次/min，胎动正常；腹围：99 cm；子宫底：29 cm；阴道检查先露：头；高位：-3；胎膜情况未破，子宫口未开；骨盆检查正常；其余体格检查无明显异常。

辅助检查：入院后血常规、肝肾功能、血电解质、血沉、CRP等炎症指标、凝血功能均无异常。糖耐量测试：空腹血糖5.5 mmol/L，1 h血糖7.8 mmol/L，2 h血糖7.9 mmol/L。24 h尿蛋白定量为0.47 g。产科B超提示单胎，羊水过多。

诊断：①先兆早产不伴分娩；②羊水过多；③妊娠蛋白尿；④高危妊娠监督：双侧子宫动脉切迹；⑤高危妊娠监督：胎儿肠管强回声；⑥高危妊娠监督：G1P0孕32+2周，头位，未临产。

2 治疗经过

入院第1天立即予硫酸镁15 g静脉滴注维持15 h保护胎儿脑神经，地塞米松5 mg q12h im共4次促胎肺成熟。入院第2天予硝苯地平片20 mg po st抑制宫缩，患者宫缩无改善，10 min扪及一阵质弱宫缩，予停硝苯地平片，给予醋酸阿托西班注射液抑制宫缩，14：00开始使用醋酸阿托西班注射液，使用方法严格遵从说明书，为6.75 mg iv st >1 min，337.5 mg ivgtt st 24 ml/h维持3 h（18 mg/h），后8 ml/h维持45 h（6 mg/h），连续给药48 h，入院第4天14：00使用结束。使用过程中患者严格按照医院提供的餐谱进食，血糖监测情况见表1。

入院第2天14：00～入院第4天14：00阿托西班注射液使用期间血糖值较未使用前明显升高；入院第4天停药3 h后血糖监测值晚餐前的5.2 mmol/L-晚餐后2 h的4.8 mmol/L-22：00的4.2 mmol/L，血糖回落到其用药前正常水平。入院第6天患者因羊水穿刺引流2 500 ml后，再次出现质弱宫缩，15 min扪及3～5次，于当日10：51开始再次使用阿托西班注射液，使用后血糖再次升高，晚餐前6.3 mmol/L-晚餐后2 h 6.2 mmol/L -22：00 8.2 mmol/L，第2个疗程使用结束后患者未再次出现明显宫缩，血糖回落到正常值水平，入院第8天中餐2 h后6.3 mmol/L-晚餐前5.7 mmol/L-晚餐后2 h 6.5 mmol/L，羊水穿刺引流后恢复较好，出院待产。

3 讨论

3.1 不良反应分析和判定

根据醋酸阿托西班注射液药代动力学数据，静注阿托西班后（300 μg/min，6～12 h）1 h内达稳态血药浓度，該患者初始应用阿托西班后的第1次血糖监测，晚餐前为9.9 mmol/L，阿托西班注射液持续应用48 h血糖始终处于高水平，静滴结束后，阿托西班血浆浓度迅速下降，起始半衰期tα（0.21±0.01）h，停药后终止半衰期tβ（1.7±0.3）h，使用结束后第1次监测血糖晚餐前5.2 mmol/L-晚餐后4.8 mmol/L-22：00 4.2 mmol/L，血糖回落到其用药前水平。当第2疗程用药后血糖再次升高，晚餐前6.3 mmol/L，根据国家药品不良反应监测中心的相关评价标准[4]，该判定结果应为很可能。

3.2 临床应用文献复习

醋酸阿托西班注射液是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，缩宫素受体位于子宫肌细胞膜、蜕膜和胎膜等部位，缩宫素受体拮抗剂通过竞争性结合缩宫素受体来抑制宫缩，且不改变子宫肌层对催产素的敏感性，对子宫收缩的抑制作用与缩宫素受体含量呈正相关。由于缩宫素受体数量与孕周大小呈正相关，因此对于治疗晚期流产及先兆早产，阿托西班是唯一对子宫有特异性的宫缩抑制剂[1]。2014年中华医学会《早产临床诊断与治疗指南》提及阿托西班副作用小，无明显禁忌，作为除一线用药唯一建议的宫缩抑制药物，但价格昂贵[5]。2016美国妇产科医师学会No.159号文件中提到，阿托西班是唯一有研究证实持续使用时其延长孕周效果优于安慰剂的宫缩抑制剂，但美国尚无阿托西班（主要原因为其对于28孕周前的应用风险存在顾虑）[6]。2017欧洲围产医学协会明确推荐阿托西班为一线用药[4]。2015英国早产指南推荐阿托西班作为硝苯地平的二线用药[7]。

关于其不良反应，说明书中提到母体不良反应一般较轻，其中恶心为很常见不良反应，常见不良反应为中枢和周围神经系统：头痛，头晕；胃肠系统：呕吐；全身性潮热；心血管心动过速，低血压；注射部位反应和高血糖。查阅国内外文献，阿托西班的不良反应报道较少，国内有荟萃研究称最常见不良反应为注射部位反应，其次为胃肠道反应，而发生于东亚妇女中为数不多的几篇不良反应报道中提及高血糖不良反应[3]，但针对高血糖发生机理的探索未见相关研究和报道。阿托西班在我国的上市时间为2007年，由于其为唯一的缩宫素受体抑制剂，特异性强，临床试验中不良反应轻微，被寄予厚望，但十二年的应用时间并未产出井喷式的研究成果，临床使用率不高，其主要原因可能为价格高昂、非医保、用药方法复杂临床调配有难度[8]和临床可参考文献少、医师选择有疑问等现实问题导致使用受限。

3.3 不良反应监护方式

虽然高血糖为阿托西班注射液说明书中提到的不良反应，但因本品临床应用较少，文献可参考依据不多，若应用时出现该不良反应，怎样实施药学监护为临床药师应该关注的问题。考虑到本品发生高血糖的机制不明，且停药后血糖立即恢复正常，故建议当患者血糖升高时，严格执行糖尿病饮食，并密切监测血糖；针对患有妊娠期糖尿病的患者，无法判断血糖升高是否为药物引起的不良反应，若患者已采取药物治疗，建议在充分评估病情的情况下适当调整用药剂量，以保证用药安全，减少血糖升高对于原有疾病带来的负面影响。

3.4 体会

因阿托西班注射液目前临床应用不良反应报道较少，希望通过该不良反应报道引起临床医师和药师的重视，为阿托西班的临床应用提供更多有价值的参考信息。

参考文献

[1] Wang YF， Liu XF， Liang JM， et al. Effect of atosiban acetate on late abortion and premature delivery[J]. J Int Obstetr Gynecol， 2016， 43（1）： 49-50.

[2] Di Renzo GC， Cabero RL， Facchinetti F， et al. Preterm labor and birth management： recommendations from the European Association of Perinatal Medicine[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2017， 30（17）： 2011-2030.

[3] 谢静文， 薛静， 谢咏湘. 阿托西班防治早产的药品不良反应/事件文献分析[J]. 中国药房， 2014， 25（14）： 1304-1307.

[4] Wei J， Wang YX. An overview of causal evaluation methods for adverse drug reactions （ADRs） reporting [J]. Chin J Pharmacovigilance， 2011， 8（10）： 600-603.

[5] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 早产临床诊断与治疗指南[J]. 中华妇产科杂志， 2014， 49（7）： 481-485.

[6] None. Practice Bulletin No. 159： Management of Preterm Labor[J/OL]. Obstet Gynecol， 2016， 127（1）： e29-e38. doi： 10.1097/AOG.0000000000001265.

[7] Sarri G， Davies M， Gholitabar M， et al. Preterm labour： summary of NICE guidance[J/OL]. BMJ， 2015， 351： h6283. doi： 10.1136/bmj.h6283.

[8] 刘小艳， 王然， 冯欣. 153例阿托西班合理用药分析[J]. 中国药业， 2019， 28（2）： 82-84.