浅谈真实世界证据在抗肿瘤药品生命周期管理中的作用

王小岩 林毅楠 孙皛 刘述森

摘 要 药品的生命周期包括初期的基础研究、上市前临床研究和上市后销售等阶段。随着真实世界证据概念的提出和真实世界数据处理技术的发展，真实世界证据在药品生命周期管理中的作用开始受到关注和重视，目前多国药品监管机构均倾向于允许将真实世界证据用于罕见病和某些肿瘤治疗药品的监管决策支持。本文介绍国内外抗肿瘤药品的真实世界研究现状，从药品的临床开发、审评审批和上市后研究3个方面探讨如何利用真实世界证据强化抗肿瘤药品的生命周期管理，同时对我国真实世界研究的未来发展进行展望。

关键词 抗肿瘤药品 生命周期管理 真实世界数据 真实世界证据

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）03-0006-04

Views on the role of real-world evidence in lifecycle management of oncology drugs

WANG Xiaoyan1， LIN Yinan2， SUN Xiao3， LIU Shusen1*（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China； 3. Lianren Digital Health Co.， Ltd.， Shanghai 200131， China）

ABSTRACT The lifecycle of a drug consists of initial basic research， pre-marketing clinical research， and post-market surveillance. With the development of regulatory advice and technical guidelines on real-world evidence （RWE） and realworld data， the role of RWE in drug lifecycle management has gained broad attention and acceptance. Multiple official agency guidelines favor the use of RWE for regulatory decision support in the field of rare diseases and oncology drugs. This article summarizes the current situation of worldwide real-world studies on oncology drugs and discussew how to use real-world data to provide impetus for R&D， marketing and application of oncology drugs in its lifecycle from the aspects of clinical development， drug approval， marketing and post-marketing research and meanwhile looks into the future development of real-world research in China.

KEY WORDS oncology drugs； lifecycle management； real-world data； real-world evidence

真实世界研究是一种采用真实世界样本来反映真实世界总体，进而寻找符合真实世界实情的临床证据的医学研究样式。真实世界研究这一概念最早于1993年的一项药物流行病学研究中被正式提出[1]，该研究是一项基于常规临床实践的多中心、开放性、前瞻性研究，分析了591例原发性高血压患者服用雷米普利的疗效。近年来全球新药研发投入不断增加，尤其是在抗肿瘤药品领域，新的药物靶点不断被发现，新型治疗药品陆续进入临床应用。国内已出台多个文件，鼓励药物创新。抗肿瘤药品的研发和应用是制药企业和临床研究机构关注的焦点之一。在我国2019年药品上市申请队列中，有249个药品获得优先审评审批资格，其中61个是抗肿瘤药品。本文探讨在抗肿瘤药品研发阶段真实世界研究如何发挥作用、药品上市申请阶段真实世界证据如何服务于决策制定，以及药品上市后有效性和安全性研究的策略和价值等。

1 肿瘤相关真实世界研究现状

从研究数量上看，Insight和ClinicalTrial数据库中肿瘤相关观察性研究共有10 127项，涉及具体药品的有511项，包括涉及化学药的355项、生物药的108项、天然药物的3项。中国大陆开展的肿瘤相关观察性研究有767项，其中85项由制药企业参与申办。767项研究中与治疗药品相关的有96项，其中20项由制药企业独立申办。

在研究数据来源方面，注册研究是肿瘤相关研究中最常用的研究方式，其采用观察性研究方法收集数据（临床和其他方面的数据），用于评估特定疾病或患者人群的特定结局，具备科学性、临床性和决策性。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果网络是美国肿瘤发病情况及其患者生存情况的权威信息来源，收集了1973年以来覆盖近28%的美国人口的18种恶性肿瘤的登记数据，是真实世界研究的较好的数据来源，在罕见恶性肿瘤治疗研究中起着传统临床研究无法取代的作用。

研究结果方面，在PubMed上檢索“real-world data”“real-world evidence”或“registry study”，结果共见有文献6 163篇，其中2009—2019年间发表的临床研究报告有2 261篇，与肿瘤相关的有941篇，明确为观察性研究或临床试验的有196篇，这些研究成果主要来自于美国、英国、德国、中国、意大利、加拿大和法国等国。

2 真实世界研究在抗肿瘤药品生命周期管理中的应用

2.1 真实世界研究在抗肿瘤新药研发中的应用

药品的生命周期包括初期的基础研究（动物实验等）、上市前临床研究（Ⅰ～ Ⅲ期试验）和上市后销售等阶段，一般会延续10年以上，其中研发阶段是成本和风险控制的关键阶段。

药品研发阶段的核心工作是在保证有效性和安全性的前提下探索最佳给药方案，包括给药剂量、给药频率和给药途径等，需在一定数量的患者人群中构建药品的量效关系，从而确定合理的药品治疗窗。然而，很多治疗晚期肿瘤患者的新药的研发很难通过常规的临床随机、对照试验（randomized controlled trial， RCT）来获得这些数据。对恶性程度高、发病机制复杂、病情进展快或患者状态不佳的疾病，其治疗新药的研发难度更大。有调查显示，全球小细胞肺癌、胶质瘤、胰腺癌和肝癌等治疗药品的Ⅲ期临床试验成功率在40%以下[2]。因此，需通过新的研究方法或工具来提高新药研发的效率。

真实世界研究观察到的药品的效益、风险和治疗价值更接近于临床实际，但药品审批依赖的仍是临床试验得到的药品安全性和有效性证据。真实世界研究结果在支持药品审批时的典型应用是将传统的RCT和观察性研究的优点结合起来，开发混合试验方法来产生临床证据，为药品监管机构决策提供依据。例如，以真实世界数据作为外部对照组进行单组临床试验，以及利用创新的数据采集方法/工具获取连续的真实世界数据，从而评价药品的长期安全性和疗效等。这些方法已得到全球多个国家的药品监管机构的认可。

对罕见病和儿童恶性肿瘤治疗药品，采用灵活、创新的研究设计可大大降低临床研究的难度，这促使更多的制药企业开始资助或申办真实世界研究。Yescarta（axicabtagene ciloleucel）就是通过比较“ZUMA-1”研究结果与文献数据而于2017—2018年间分别获得美国FDA和欧盟批准，用于治疗复发或难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤[3]。类似例子还有治疗转移性默克尔细胞癌的Bavencio（avelumab，2017年获得美国FDA和欧盟批准）、治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的Lutathera[lutetium （177Lu） dotatate，2018年获得美国FDA批准]等。

在患者数量少、无标准治疗方案或治疗存在伦理问题时，真实世界证据也可用作药品有效性的证据。美国FDA已在部分临床急需药品（以罕见病用药为主）的有条件上市许可申请中允许将真实世界的疗效证据作为主要疗效证据使用。欧盟是否批准此类药品上市则在很大程度上取决于来自扩大准入计划（Expanded Access Programme）的真实世界数据。例如，治疗神经母细胞瘤的Unituxin（dinutuximab）即在疗效评价中使用了来自RCT的370例患者、单组临床试验的44例患者和真实世界的54例患者数据。在某些罕见恶性肿瘤治疗药品的疗效评价中，可能半数以上的患者数据来自于真实世界的患者[4]。

2.2 利用真实世界证据支持抗肿瘤药品的市场准入

在支持医保和市场准入方面，使用真实世界数据进行卫生技术评估（health technology assessment， HTA）可使制药企业在药品定价和医保谈判时有更科学的依据。由于RCT提供的是药品的效力（efficacy）而非效用（effectiveness）数据，故多个国家的HTA机构都在积极探讨真实世界数据可否作为评价药品有效性的可靠数据来源这一问题。各国的HTA政策有所差异，在能否将真实世界数据用于药品相对效用评估（relative effectiveness assessments）上的做法明显不同[5]。我国目前还没有完善的HTA体系，但可预见的是，真实世界证据在药品医保和支付方决策中的重要性必会逐渐凸显。

2.3 药品上市后开展的真实世界研究

药品上市后研究是指药品获准上市后进行的临床研究，主要目的在于评价药品在真实世界中的安全性和疗效，并为其医保和市场准入作准备。药品上市后研究分为两大类，一类是对有条件批准所承诺需开展的研究，另一类是为了解药品在真实世界中的安全性和疗效、扩大适应证、执行市场营销策略和医学计划而开展的研究。

有条件批准是指药品监管机构为治疗重大疾病或满足临床急需而设立的一种特殊的新药审批途径，如美国的突破性疗法认定、快通道等。我国近年来也针对临床急需用药出台了一系列加速审批政策。许多抗肿瘤创新药依循相关政策，为缩短研发时间，或在研究中采用了临床替代终点，或基于Ⅱ期临床试验数据获准上市，故都需进行上市后研究来进一步确认药品的疗效和安全性，其中包括真实世界研究。

另一类上市后研究是药品上市后常规开展的临床研究。我国新版药品管理法中明确指出，药品上市许可持有人必须对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。对上市后疫苗、药品等的安全性监测和有效性评价，真实世界研究是非常合适的研究方法。例如，一项真实世界研究通过分析四价人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗的接种率和接种后5 ～ 7年的HPV感染率后发现，18 ～ 50岁女性接种四价HPV疫苗后的HPV感染率降至0.6%[6]。

在肿瘤治疗方面，真实世界研究对优化治疗方案、提高肿瘤治疗效果有很大的价值。由于在肿瘤治疗中药品的选择越来越强调整体证据（intelligent evidence），所以医生临床决策时需参考的循证医学证据将包括药品上市前、后的安全性和有效性数据，以及药物经济学等证据。真实世界证据在指导临床用药、提高治疗效果方面也具有十分重要的作用。例如，近期发表的一项真实世界研究結果表明，分子特征检测和与之相匹配的治疗能大大改善特定胰腺癌患者的生存期[7]。胰腺癌进展快，以往评价胰腺导管腺癌靶向治疗的临床试验或归于失败，或缺乏总生存期数据。该研究由美国安德森癌症治疗中心领衔进行，采用回顾性分析方法，共纳入2014—2019年间接受同一治疗方案治疗的1 856例胰腺癌患者，利用已有病例资源解决了以往临床研究未能回答的问题。

总之，不论是为满足药品监管要求开展的还是制药企业自发进行的药品上市后真实世界研究，其对抗肿瘤创新药的良性发展都具有十分重要的作用。当然，由于真实世界研究所需样本量很大且随访时间相对更长，研究成本可能非常昂贵。如何提高研究效率是关键。一个可行的解决办法是利用已有的病例资源，对既往数据进行回顾性的横段面分析，以经济、快速地获得真实世界证据。此外，制药企业也在广泛资助药品或病例注册研究，鼓励研究者在肿瘤诊治过程中规范采集和整理患者的真实世界数据，这亦可为真实世界研究提供可靠的真实世界数据来源。

3 我国抗肿瘤真实世界研究的发展现状与展望

医疗领域的真实世界数据包括除了传统的临床研究数据以外的所有数据，如医院电子病历系统数据、医药费用账单数据、患者个人的医疗设备数据、药品或疾病的注册研究数据和健康管理软件的数据等。

目前国内报告的真实世界研究以对传统病历数据的回顾性分析为主。我国患者基数庞大而多样，采集他们的日常医疗数据来进行相应的临床研究不仅简易、经济，且研究结果（成本效益比、风险和治疗价值）也更贴近于临床实际。然而，真实世界数据的质量存在很大的不确定性，包括数据的完整性差、不同医院电子病历系统的变量不同等。另外，由于结构化数据数量有限，数据提取工作中包含大量的文本信息提取，此会进一步增加真实世界数据采集的难度和成本。研究者在使用数据进行分析之前需先投入大量的时间和精力去完成数据管理工作。

我国已开展了多项全国性的注册真实世界研究。例如，由我国国家癌症中心发起的肿瘤登记项目覆盖全国，可通过登记数据分析肿瘤发病率、死亡率及其患者的生存率情况，是恶性肿瘤相关研究工作的基础[8]。在全国范围内开展大规模的病例资料收集和患者随访工作具有相当大的挑战性，其中在数据采集过程中将面临没有稳定的登记人员、对相关工作人员需予培训、数据质量参差不齐、缺乏多学科团队机制等问题，需有很好的技术力量支持，包括提供大数据平台的企业或机构、数据统计分析的专业人才等。

要提高我国肿瘤领域真实世界研究的质量和效率，关键有以下两个方面。

1）完善数据安全监管体系，提高数据使用的规范程度

在开展真实世界研究时应关注和重视数据所有权、患者隐私保护等法律问题。我国医疗健康数据的监管规范现主要包括《国家健康医疗大数据标准、安全和服务管理办法（试行）》《人口健康信息管理办法（试行）》和《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》等。此外，进行与人体有关的临床研究还须遵循临床试验相关规范。国外许多高影响因子的科学杂志都对包括回顾性分析在内的临床研究有伦理审查的要求。伦理审查目前在国内还处于初步探索阶段，尚无国家层面的统一标准[9]。

结合信息安全领域的实践，一般而言，真实世界研究的申办者、研究者应首先与临床试验机构和医疗健康数据的提供方就数据的授权使用签署书面协议，同时保证数据使用或采集不会泄露个人信息和侵犯个人隐私[10]。至于数据如何脱敏、数据脱敏后患者是否还有真实世界研究相关内容的知情权、超授权范围使用数据如何给予补偿及补偿标准、国家药监局是否与国家卫健委共同对数据安全进行监管等问题，尚有待政府主管部门制定相关细则予以进一步的明确。

2）应用大数据技术应对数据质量参差不齐问题

尽管利用真实世界证据支持新药上市许可和药品新适应證扩展仍处于初级阶段，但真实世界数据确已在协助抗肿瘤新药研发及其上市后研究中显现有不可替代的作用。医疗决策和政策制定中也已开始逐渐采纳真实世界证据。

在大数据背景下，提高真实世界研究的质量和价值的关键在于数据处理技术或方法的应用，以及医疗数据应用相关监管政策的完善。2020年8月，国家药监局药品审评中心组织起草了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》[11]，为在我国使用真实世界数据进行临床研究提供了政策依据。随着医疗大数据技术的发展，我国医疗健康数据的质量将得到全面提高，进而为真实世界研究提供可靠的数据来源。

参考文献

[1] Belson NA. FDAs historical use of “real world evidence”[EB/OL]. [2020-08-30]. https：//www.fdli.org/2018/08/updatefdas-historical-use-of-real-world-evidence/.

[2] Hay M， Thomas DW， Craighead JL， et al. Clinical development success rates for investigational drugs [J]. Nat Biotechnol， 2014， 32（1）： 40-51.

[3] Bouchkouj N， Kasamon YL， de Claro RA， et al. FDA approval summary： axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B-cell lymphoma [J]. Clin Cancer Res， 2019， 25（6）： 1702-1708.

[4] Hatswell AJ， Baio G， Berlin JA， et al. Regulatory approval of pharmaceuticals without a randomized controlled study： analysis of EMA and FDA approvals 1999-2014 [J/OL]. BMJ Open， 2016， 6（6）： e011666 [2020-08-30]. doi： 10.1136/ bmjopen-2016-011666.

[5] Makady A， Ham RT， de Boer A， et al. Policies for use of real-world data in health technology assessment （HTA）： a comparative study of six HTA agencies [J]. Value Health， 2017， 20（4）： 520-532.

[6] Garland SM， Kjaer SK， Munoz N， 等. 四价人乳头瘤病毒疫苗的效力和效果：10年真实世界研究的系统综述[J]. 中国病毒病杂志， 2018， 8（4）： 329-335； 346.

[7] Pishvaian MJ， Blais EM， Brody JR， et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling： a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial [J]. Lancet Oncol， 2020， 21（4）： 508-518.

[8] Chen W， Zheng R， Zhang S， et al. Report of incidence and mortality in China cancer registries， 2009 [J]. Chin J Cancer Res， 2013， 25（1）： 10-21.

[9] 李洪， 魏來， 郭晓蕙， 等. 真实世界研究伦理审查初探[J].中国循证医学杂志， 2018， 18（11）： 1198-1202.

[10] 李洪， 徐华， 洪娜， 等. 医疗大数据与上市后临床研究的关系[J]. 中国药物经济学， 2019， 14（5）： 35-39.

[11] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于公开征求《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》意见的通知[EB/OL]. （2020-08-03） [2020-08-30]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=6daa3 c4fa676021c.