COVID-19形势下银屑病生物制剂应用问题及对策

程秋梅，赵迪，黄耀辉，林秀娟，黄姿婵，苏雪芳，梁坚强，杨猛*

(1.南宁市第七人民医院皮肤科，广西 南宁 530012；2.昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650000；3广西医科大学第三附属医院皮肤科，广西 南宁 530031)

银屑病是一种环境与遗传共同作用的免疫介导的慢性、复发性、系统性疾病，以鳞屑性红斑或斑块为典型的临床表现，可局限或广泛分布，2008 年调查全国6个城市其患病率为0.47%，中国银屑病患者约在650万以上[1]。而欧美报告患病率为1%～3%[2]。中度至重度银屑病患者罹患代谢综合征和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加[3]。银屑病是一个全球性的健康问题，具有广泛的临床表现和多种合并症，带来沉重的疾病负担和社会经济影响，需要全面管理。治疗方面，轻度银屑病的治疗主要以外用药物为主，中重度银屑病则需系统性用药，传统的免疫抑制剂、糖皮质激素等广泛用于临床，但传统药物存在多种不良反应，长期使用会导致严重的副作用，如感染、肝肾损害等不良反应[4]。

随着人们对免疫应答规律认识的不断深入，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用，如单抗类生物制剂，呈现良好的疗效和安全性[5]。下面是传统免疫抑制剂与生物制剂的部分区别：

类型 临床常用药物 位点 常见不良反传统免疫抑制剂骨髓抑制和粘膜损伤，肝肾毒性，感染和侵袭等生物制剂 利妥昔单抗，阿达木单抗等糖皮质激素类药, 环孢素等免疫反应中多个环节单一靶点 感染、注射部位反应、自身抗体形成等

由此可见，生物制剂与传统的免疫抑制剂相比，其作用靶点更加精确，并且不良反应大大减少。

新冠肺炎疫情已经“全球大流行”，这是首个冠状病毒传播引发的全球大流行[6]。虽然我国政府采取积极的防控策略和措施有效控制了新发病例的增长，但国际疫情却从少数国家的输入病例和有限本地传播，逐渐演变为意大利、美国、西班牙等国的快速增长，且国际疫情仍在蔓延，呈现出暴发态势。给全球人民健康、世界经济带来了巨大影响。

初步经统计，我国银屑病患者感染COVID-19的人数有近百人，且COVID-19检测呈阳性并正在接受生物治疗的患者群体并不少。

当前，美国疾病控制与预防中心(the Centers for Disease Control and Prevention, CDC)和世界卫生组织(the World Health Organization, WHO)均没有制定冠状病毒流行期间如何使用生物制剂的指导方针。此外，还没有相关数据显示：使用生物制剂和COVID-19的感染风险之间是否存在相关性。但是，之前确有报道过使用生物制剂的患者合并严重病毒感染的案例：Serrato等人使用阿达木单抗上治疗银屑病发现了一例猪甲型流感(H1N1)感染[7]。 Kling等人报道了一名服用免疫抑制药物的银屑病患者甲型流感(H1N1)呈阳性，该患者在最初采用依法利珠单抗治疗后因严重的银屑病发作而改用英夫利昔单抗并在首次输注后死亡[8]。因此，生物制剂的免疫抑制作用绝不可忽视。

那么，在如此严峻的疫情形势下，生物制剂的免疫抑制或免疫调节作用是否会使接受生物疗法的银屑病患者更容易感染COVID-19。银屑病患者还能不能使用生物制剂呢？我们对COVID-19形势下银屑病生物制剂应用问题及对策做一探讨。

目前用于银屑病治疗的常见生物制剂包括肿瘤坏死因子α拮抗剂(依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗)、IL-12/23拮抗剂(乌司奴单抗)和IL-17A拮抗剂(司库奇尤单抗)等。下图显示了他们的代表药物以及上市时间(图1)。

这几类生物制剂作用的位点各不相同，禁忌症也不同，我们对常见生物制剂及禁忌征做一总结(表1)。

图1 生物制剂代表药物及上市时间

表1 常见生物制剂及禁忌

对于活动性感染(当前正在出现症状或致病菌正在迅速繁殖的感染)的患者不能使用生物制剂。那么其他类型患者使用生物制剂的注意事项又如何呢，我们做如下几点讨论。

(1)在那些还没有开始使用生物制剂治疗银屑病的患者中，鉴于机会性感染的风险增加[9]，我们推荐医生推迟使用生物疗法，并考虑选择其他替代疗法来治疗高风险感染者，然而对于红皮病性银屑病或严重的银屑病性关节炎患者，免疫抑制治疗必不可少时，我们就应该有选择性的使用，尽量选择对免疫系统影响较小药物，以下是银屑病患者常用的生物制剂种类：TNF-α抑制剂，IL-12/23抑制剂，IL-17抑制剂等；

由于生物制剂作用靶点不同，其引起的免疫抑制的效果也各不相同；TNF-α抑制剂作用于上游影响树突细胞作用，IL-12/23抑制剂作用于中游影响Th细胞功能，虽然TNF-α抑制剂和环孢素(CsA)，甲氨蝶呤(MTX)是针对重度银屑病患者的首选治疗方法，但它通常适用于没有心血管疾病和合并症的青年患者，并且有报道称TNF-α与IL-12/23会增加病毒的易感性。而IL-17抑制剂作用于下游，几乎不影响免疫细胞功能；并且IL-17在病毒应答过程中的作用是通过中性粒细胞募集，增加氧化磷脂水平从而导致急性肺损伤。因此应用IL-17抑制剂可以减少肺损伤，在各种肺部疾病中有潜在应用价值，可考虑优先使用[10,11]。与下游细胞因子(IL-17)相比，上游细胞因子(TNF-α、IL-12、IL-23等)更广泛地参与了对一系列细菌、真菌和机会感染的防御机制。因此，下游炎症因子靶点对免疫影响更小[12]。

(2)对于正在使用生物制剂治疗银屑病的患者，如果其COVID-19检测结果呈阴性或没有相关的症状体征，我们不建议轻易停止生物制剂的治疗，因为这可能导致抗药物抗体的产生，并且在重新引入这些药物治疗时导致反应丧失[13]，医生应该在具体个案的基础上权衡使用生物制剂的利弊。权衡利弊需要从病人个体水平上进行探讨：包括生物制剂的原始适应症，原始适应症的严重程度，病人的年龄(是否大于60岁)和伴发疾病。伴发疾病可能增加患者罹患重症COVID-19感染的风险，这些伴发疾病包括严重的慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、严重高血压、肝病、肾脏疾病、呼吸系统损害、内部恶性肿瘤或吸烟等[14]。

(3)对于COVID-19检测呈阳性并且正在接受生物治疗的患者，我们推荐：终止或推迟生物制剂治疗，直到患者COVID-19感染痊愈，这与管理活动性感染患者使用生物制剂的指南是一致的(活动性感染的患者应该终止/推迟生物制剂治疗)。

此外，没有发现证据表明与老年患者的全身性非生物制剂或光疗相比，生物制剂会增加严重感染的6个月风险(≥65岁)。所以我们应为所有成年人提供与所有银屑病患者相同的诊治及预防措施[15]。

总之，银屑病的治疗应该注意安全、有效和个体化，根据病情严重程度、合并疾病进行患者教育后，综合考虑治疗方案。在“新冠肺炎”期间，银屑病的治疗面临着新的挑战，在将病情控制的同时，应充分考虑治疗药物对免疫系统的影响并恰当选择生物制剂。从个体水平上进行利弊权衡，应根据疾病的严重程度，患者的医疗状况和病毒侵袭性，对银屑病患者确定优先次序并个性化的治疗方案。