Schnitzler综合征1例临床分析

兰宇贞，张公杰，郭独一，鞠延娇，周芳，李薇薇，张春雷，谢志强

（北京大学第三医院，北京 100191）

Schnitzler综合征（Schnitzler syndrome，SS）是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，以荨麻疹样发疹为主要特征，临床极易发生漏诊、误诊[1]。本病自1972年由法国学者Schnitzler首先报道，至今共有300余例报道。笔者曾于2012年报道了1例SS，此后国内陆续有3例报道[2]。本文报道1例明确诊断的SS病例，并讨论该病的病因、临床表现、诊断及治疗。

1 病历资料

患者男，79岁，2019年8月因“全身皮疹反复发作5年”至我科就诊。患者2014年无明显诱因出现全身风团、红斑，无明显瘙痒或疼痛感，部分皮疹可于24 h内自行消退，不留痕迹，部分皮疹持续时间较长，可持续2～3 d，并留有轻度色素沉着。此后皮疹反复发作，多次就诊于外院及我院，诊断为“荨麻疹”，联合或加倍口服多种抗组胺药，静脉注射维生素C、葡萄糖酸钙治疗均无效，肌注得宝松后皮损可于数小时内完全消退。病程中无发热、关节痛、肌痛，体质量无明显减轻。既往史无特殊，无食物、药物过敏史。家族中兄妹5人，其中1弟1妹有类似病史。

体格检查：双腋下、双腹股沟区可触及多个肿大淋巴结，质韧，可活动。一般情况可，心肺腹无明显异常。四肢关节无肿大、压痛，双下肢无水肿。皮肤科检查：躯干、四肢可见多发隆起的水肿性红斑，直径1～3 cm不等，部分有融合倾向，见图1。

图1 患者皮损照片（躯干四肢）

实验室检查：血常规：入院后多次查均可见白细胞和中性粒细胞升高，最高可达白细胞16.36×109/L，中性粒细胞百分数82.8%，中性粒细胞绝对值13.56×109/L；红细胞 3.36×1012/L，血红蛋白 105.0 g/L。红细胞沉降率：86.0 mm/hr。血生化：碱性磷酸酶134.0 U/L。C反应蛋白9.53 mg/dL。免疫球蛋白固定电泳：M蛋白+免疫球蛋白固定电泳：α1-球蛋白3.8%（1.2%～3.2%），α2-球蛋白 11.4%（3.4%～8.4%），IgM免疫电泳单克隆区带，轻链κ免疫电泳单克隆区带。抗核抗体：斑点型1∶160。免疫球蛋白M 8.81 g/L，免疫球蛋白E＞2 500 IU/mL。血清细胞因子检测：白细胞介素（IL）-4：2.81 pg/mL（1.13～1.71）；IL-1β：2.93pg/mL（1.84-2.54）；巨嗜细胞炎性蛋白（MIP）-1α：7.04 pg/mL（0～4.85）。尿、便常规，T-SPOT 检测，抗链球菌素O，降钙素原，尿免疫球蛋白电泳，咽拭子细菌培养，抗 BP180、BP230 抗体，抗 Dsg-1、Dsg-3 抗体，抗Ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗Jo-1抗体，心电图，腹部B超均无异常。

影像学检查：全身骨显像（PET-CT）：腰椎中下段见异常放射性浓聚灶，以L2-L3椎体为著。全身浅表淋巴结彩超：双侧腋下及双侧腹股沟区均可见多个肿大淋巴结，腋下较大者约2.2 cm×0.7 cm，腹股沟较大者约3.9 cm×1.0 cm，部分结构不清，内可见少量血流信号。胸部CT：双下肺见散在斑片状模糊影，边界欠清。双肺多发纤维条索及钙化灶影，局部胸膜肥厚黏连。双侧胸腔少量积液。纵隔散在稍大淋巴结，大者短径约10 mm。

皮肤组织病理检查：表皮轻度细胞间水肿，表皮下部基底层色素略增加，真皮浅中层血管周围及胶原间散在淋巴为主炎性细胞浸润，可见较多嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及碎核，见图2。

图2 组织病理表现

诊断：根据病史及检查，符合Strasbourg诊断标准，诊断为Schnitzler综合征。

治疗及转归：由于国内尚无IL-1β单抗制剂，予沙利度胺100 mg/d口服，葡萄糖酸钙、VitC静脉滴注及多种抗组胺药口服，1周后荨麻疹临床症状程度评分（UAS7）9分，每日仍有新发皮疹且数量逐渐增多。改为甲泼尼龙片24 mg/d口服治疗，治疗2 d后皮疹逐渐消退，UAS7降为0分，4个月递减至3 mg/d，1个月后皮疹复发，加量至6 mg/d，口服10个月无复发。但在近期随访中，患者出现间断性发热，约每周1次，体温最高38℃，自服解热镇痛药后，可于数小时内缓解，偶发1～2个小风团，之后因病情仍反复加重，于门诊调整甲基强的松龙为12 mg/d，发热及皮疹消退，目前仍在治疗随访中。

2 讨论

SS是一种获得性自身炎症性疾病，以慢性或复发性皮疹及单克隆丙种球蛋白血症为主要表现，临床易被误诊、漏诊而延误诊治[2]。SS发病较晚，平均诊断年龄60岁，男女均可发病，发病率男性略高，男女比例为1.45∶1[5]。本例患者为79岁男性，发病年龄为74岁。

本病发病机制仍不清楚。目前研究认为，固有免疫系统嗜中性粒细胞和巨噬细胞的异常激活，导致系统性促炎细胞因子，尤其是IL-1β释放，在本病发病过程中起关键的作用[6]。出乎意料的是，本例患者血清检测显示，不仅IL-1β升高，IL-4水平也升高。SS患者IL-lβ释放异常增加，可以促使中性粒细胞与角质细胞活化[7]。本例患者血清IL-4水平升高，可以解释本例患者伴发IgE升高的现象。有些研究认为，基因突变可能与本病相关。de Koning等[8]发现2例SS患者的髓系细胞发生NLRP3 c1569C＞G的镶嵌突变，Loock等[9]发现部分SS患者存在NLRP3 V198M 突变，Pathak等[10]及 Goodman等[11]的研究均发现SS患者存在MYD88 L265Pv突变。有趣的是，本例患者家族中有类似病史，提示其家族中可能存在遗传基因的突变，未来可进行进一步研究。

SS是一个全身性疾病，临床主要表现为慢性或复发性的荨麻疹样皮疹及单克隆丙种球蛋白血症，并可见发热、肌肉、骨和/或关节疼痛以及淋巴结病，15%～20%患者发展成淋巴增殖性疾病，少数未经治疗的患者可出现皮肤淀粉样变[1]。皮疹是本病的主要诊断标准之一，通常也是首要的表现。可表现为慢性、复发性粉红至暗红色斑片或轻度隆起的斑块，可累及全身，不伴或有轻度瘙痒，较少累及面部及肢端，血管性水肿和严重黏膜水肿较为少见，通常可于48 h内消退，也可持续数天甚至数周，但也有少数患者持续超过1个月[1]。单克隆丙种球蛋白血症是本病的血清学标志，IgMκ单克隆蛋白存在于80%～90%的SS患者，其余为IgMλ和IgG单克隆蛋白[6]。此外，常可见到白细胞升高，中性粒细胞升高，红细胞沉降率增快，C反应蛋白升高，约有50%的患者存在炎症性贫血[12]。70%的SS患者可有骨痛，常见骨盆、股骨及胫骨受累，脊柱、锁骨及上肢骨亦可受累，骨显像可见到放射性核素浓集[3]。本病组织病理表现为嗜中性荨麻疹性皮病，以真皮浅层血管周围及间质内中性粒细胞浸润为主，也可有单核细胞和嗜酸性粒细胞，但无血管内皮细胞肿胀、红细胞外溢及小血管纤维素样坏死表现，多看不到明显的真皮水肿[13]。

本例患者皮损表现为躯干、四肢泛发的隆起的水肿性红斑，可自行消退，无瘙痒，伴多发淋巴结肿大；血中M蛋白比例升高并可见轻链κ型IgM免疫电泳单克隆区带，白细胞及中性粒细胞持续升高，血清IL-1β升高，有明显贫血，骨显像腰椎中下段见异常放射性浓聚灶，组织病理均符合SS的典型临床表现，治疗上，小剂量糖皮质激素即可控制病情。

SS的诊断主要基于典型的，复发性荨麻疹样皮疹及单克隆丙种球蛋白血症[14]。目前多采用Strasbourg标准，见表1。

表1 Schnitzler综合征的Strasbourg诊断标准

SS需要与多种疾病相鉴别：①慢性自发性荨麻疹：本病瘙痒较为明显，易出现血管性水肿，抗组胺药物及奥马珠单抗治疗有效。②荨麻疹性血管炎：急性病程，一般无长期发热，通常红斑持续时间超过24 h，消退后遗留瘀点或色素沉着，较少出现关节炎改变，组织病理呈白细胞碎裂性血管炎改变，血管内皮细胞肿胀，血管壁纤维素样变，小静脉及周围嗜中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，血管周围可见白细胞核尘和红细胞外渗。③系统性红斑狼疮（SLE）：可以出现慢性荨麻疹、关节痛、发热、红细胞沉降率加快、贫血等表现，抗核抗体阳性，但好发于青年女性，以面部蝶形红斑和光敏性皮炎为主要皮肤表现，自身抗体呈多克隆性，组织病理多为非特异性炎性反应改变。④POEMS综合征：除M蛋白血症和皮肤改变外，还有多发性周围神经病、内分泌障碍、脏器肿大，M蛋白血症多为IgG或IgA λ轻链型。⑤成人Still病：可出现荨麻疹样皮疹、发热、关节痛、白细胞数升高，但其皮疹与体温相关，血铁蛋白升高，无骨痛和单克隆免疫球蛋白血症。⑥华氏巨球蛋白血症：表现为乏力，体重减轻，贫血、出血，淋巴结、肝、脾肿大，单克隆IgM血症，但其血IgM升高较为明显，多＞10 g/L，骨髓、肝脾、淋巴结中有淋巴样浆细胞浸润，而SS血IgM较少超过10 g/L，骨髓中也无淋巴样浆细胞浸润[5，7，15-19]。

本例患者临床表现符合2条主要标准及客观的骨组织重构证据，皮损组织病理见中性粒细胞浸润（无纤维素变性或真皮水肿），血中白细胞增多（中性粒细胞绝对计数＞10×109/L）和C反应蛋白升高3条次要标准，SS诊断明确。

本病使用抗组胺药物治疗无效[20]。系统使用糖皮质激素、非甾体类抗炎药和秋水仙碱可缓解症状，国外有报道称IL-1β拮抗剂阿那白滞素、利纳西普、康纳单抗等可有效降低血清中IL-1β水平[14]。本例患者使用糖皮质激素，疗效较好。但既往观点认为，无论何种治疗均不能治愈本病，停药后病情即出现反复[7]，本病例减量至甲泼尼龙4 mg/d以下时出现反复，6 mg/d口服10个月未出现复发，其后随访中出现复发及间歇性发热症状，提升糖皮质激素用量后控制，进一步支持本病的诊断。