卵巢Brenner肿瘤24例临床病理分析

高巍松，赵 华，印永祥

卵巢Brenner肿瘤(Brenner tumor, BT)是一种罕见的上皮性卵巢肿瘤，占所有卵巢肿瘤的1%～2%，交界性BT及恶性BT尤其罕见。由于其发病率极低，患者多缺乏典型的临床表现，目前尚无规范的诊疗方法。通常是绝经后妇女在其他手术过程中偶然发现卵巢BT。它们可以与其他卵巢疾病(如黏液性卵巢肿瘤)一起发现，并且可以与其他女性生殖器肿瘤共存[1]。为进一步了解BT，本文回顾性分析24例卵巢BT的临床病理资料，探讨其临床病理学特征、免疫表型、治疗及预后，并复习相关文献，旨在提高临床与病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013年3月～2020年3月南京医科大学附属无锡妇幼保健院卵巢肿瘤11 875例，经病理确诊为卵巢BT 24例。24例患者年龄27～72岁，平均54.95岁，中位年龄57岁，其中育龄期妇女6例(25%)，绝经后妇女18例(75%)。24例BT中16例(66.7%)为良性BT，平均年龄为55.01岁；7例(29.2%)为交界性BT，平均年龄为55.85岁。1例(4.1%)为恶性BT，年龄为47岁。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，脱水浸蜡，包埋后切片，分别行HE和免疫组化EnVision法染色。即用型抗体CK7、CK20、p63、Ki-67、C-erbB-2、WT-1、PAX8、ER、PR均购自福州迈新公司，即用型抗体GATA3购自北京中杉金桥生物公司。

2 结果

2.1 临床特点24例患者中，9例因体检发现盆腔包块就诊，4例因阴道不规则出血就诊，3例因腹胀、腹痛就诊，2例因子宫肌瘤就诊，2例因子宫颈病变就诊，2例因子宫内膜癌放疗就诊，1例因体检发现下腹增大就诊，1例因剖宫产就诊。24例中有3例合并黏液性囊腺瘤，2例合并卵巢单纯性囊肿，4例合并子宫颈鳞状细胞癌，1例合并子宫平滑肌瘤，1例合并卵巢子宫内膜囊肿，1例合并子宫肌腺病，1例合并淋巴管平滑肌瘤病，1例合并子宫内膜腺癌，1例合并子宫颈腺癌，5例无其他合并疾病(包括1例恶性BT)。其中有些病例合并两种及以上疾病，如1例合并卵巢冠囊肿和平滑肌瘤，1例合并子宫肌瘤和乳腺癌，1例合并子宫肌瘤和子宫内膜腺癌，1例合并黏液性囊腺瘤和胃癌。24例BT患者均发生于单侧卵巢，左侧和右侧相同，各12例。

2.2 术前检查24例患者通过妇科双合诊检查大部分可在腹部扪及肿块，活动度中，无压痛；B超提示附件区混合型包块或低回声团。1例恶性BT的B超检查示子宫左侧见一混合型包块，大小11.8 cm×11.2 cm×9.0 cm，内回声强弱不均，内见不规则回声液性暗区，盆腔积液深4.5 cm，子宫膀胱凹积液深3.4 cm，子宫前壁肌层内见一低回声区，大小3.7 cm×3.1 cm×3.6 cm，边界欠清。CT检查虽无特异性，但可以提示肿瘤的局部浸润、淋巴结转移情况，对肿瘤良恶性有一定的鉴别作用。1例恶性BT的CT检查显示腹主动脉周围、髂血管周围可见淋巴结影，最大者位于腹主动脉旁，大小1.2 cm×0.8 cm，境界尚清，增强扫描呈中度不均匀强化。盆腔内见巨大囊实性密度肿块影，最大径12.9 cm×10.8 cm，肿块境界不清，形态不规则，内见多发粗糙纤维分隔影，增强扫描实性成分及纤维分隔呈明显不均匀强化改变。考虑：(1)盆腔囊实性占位，伴腹主动脉旁淋巴结肿大，考虑卵巢恶性肿瘤。(2)大量腹水。

2.3 病理检查

2.3.1眼观 16例良性BT直径达13.0 cm；7例交界性BT直径3.0～26.0 cm，为灰红色囊实性肿块，切面灰黄色，略呈编织状、质地稍韧。1例恶性BT为灰红色囊肿，大小15 cm×14 cm×8 cm，局部已破，切面囊实性呈多彩状，实性区灰黄色颗粒状，囊性区内含血性液体。

2.3.2镜检 良性BT镜下表现为致密的纤维间质内见增生的移行上皮巢，细胞未见明显异型，核分裂象偶见(图1)。交界性BT镜下表现为囊肿壁及结节状区域均内衬多层移行样上皮，部分区见鳞状上皮样化生，部分上皮巢内见黏液腺样结构，上皮细胞增生伴异型，细胞圆形至多角形，核卵圆形，核仁明显，核分裂可见，局部卵巢间质内见肿瘤组织呈巢、团状分布，可伴黏液性囊腺瘤(图2)。恶性BT镜下表现为乳头状、实性增生，细胞层次增多，核质比增大，伴异型，核仁明显，核分裂易见，部分区伴出血、坏死(图3、4)。

2.3.3免疫表型 24例中CK7(图5)、GATA3(图6)和p63(图7)均阳性。CK20、PAX8和C-erbB-2均阴性。3例WT-1阳性。恶性BT中ER、PR均阳性，1例交界性BT中ER散在阳性、PR阴性；其他BT中ER、PR均阴性。恶性BT中Ki-67增殖指数为40%，交界性BT Ki-67增殖指数为10%～20%，良性BT Ki-67增殖指数<5%。

3 讨论

3.1 临床特点WHO(2014)女性卵巢肿瘤组织学分类中，卵巢BT分为良性BT、交界性BT和恶性BT，其发生率分别为95%、3%～4%和1%[2]。我院自2013年3月～2020年3月收治的卵巢肿瘤患者合计11 875例，其中24例为卵巢BT(0.2%)。24例BT中16例(66.7%)为良性BT，7例(29.2%)为交界性BT，1例(4.1%)为恶性BT。其组织学起源尚未明确，可能起源于输卵管或Walthard细胞巢—陷于输卵管旁组织内的化生性移行上皮形成的细胞巢[2-5]。

卵巢BT多发生于单侧，双侧同时发病者仅占3%[6-7]。良性BT患者通常无明显临床症状，因其他疾病手术探查时偶然发现；极少数患者临床表现为腹部不适或下腹疼痛、临床上可触及的肿块[6,8]。恶性BT多见于50岁以上女性，临床表现为腹部肿块或疼痛[9]。本组24例患者均为单侧卵巢病变，其中16例良性BT及7例交界性BT患者多为体检偶然发现或伴其他疾病就诊时被发现。1例恶性BT因腹部胀痛就诊。BT通常与其他肿瘤共存，最常见的是黏液性囊腺瘤，其发生率为1.3%[10-11]。本组病例合并黏液性囊腺瘤占12.5%。Gaur等[12]发现1例伴平滑肌瘤和子宫内膜腺癌的BT。本组也同样发现有1例BT伴有平滑肌瘤和子宫内膜腺癌。BT尚无特异性肿瘤标志物且缺乏特征性的影像学表现，术前一般无法做出明确诊断[13]。

3.2 病理特征良性或交界性BT通常表现为境界清楚、包膜完整的囊实性肿块，切面灰白色或灰黄色，略呈编织状。镜下为致密的纤维间质中见境界清楚的移形细胞巢，上皮细胞巢为实心的或中央腔内可见嗜酸性或黏性物质。交界性BT的细胞形态与低级别非浸润性乳头状异型肿瘤相似，偶尔可见细胞异型性和核分裂象，无间质浸润及微浸润。恶性BT大体表现为灰红色囊实性肿块，切面呈多彩状，实性区灰黄色颗粒状伴出血、坏死，囊性区含血性液体。镜下见含有纤维血管轴心的粗乳头结构或移形细胞巢不规则伴生长方式紊乱，细胞异型性明显、核分裂象活跃可见病理性核分裂象，伴间质浸润。本组1例恶性BT镜下表现为肿瘤组织呈乳头状、实性增生，细胞层次增多，核质比增大，伴异型，核仁明显，核分裂可见，部分区伴出血、坏死。周围可见良性BT成分。免疫组化对BT具有鉴别诊断及指导诊断意义。Kondi-Pafti等[6]对30例卵巢BT进行免疫组化分析，发现所有病例中CK7均阳性，CK20均阴性，WT-1(5/30)局灶阳性。Roma等[14]对34例BT进行分析，免疫组化结果显示CK7、GATA3和p63均呈阳性，CK20和PAX8均呈阴性。本组24例BT中CK7、p63和GATA3呈阳性，PAX8、CK20均呈阴性，与文献报道基本一致。所有BT都有类似的尿路上皮肿瘤免疫表型，因此免疫组化标记CK7、GATA3和p63(在大多数情况下均显示强而弥漫的染色)可辅助诊断。

①②③④⑤⑥⑦图1 良性BT致密的纤维间质中见境界清楚的移形细胞巢,上皮细胞巢为实心的或中央腔内可见嗜酸性或黏性物质 图2 交界性BT瘤伴黏液性囊腺瘤,局部卵巢间质内见肿瘤组织呈巢团状分布 图3 恶性BT瘤细胞层次增多,核质比增大,伴异型,核仁明显,核分裂易见 图4 恶性BT瘤部分区伴出血、坏死 图5 交界性BT瘤细胞CK7呈阳性,EnVision法 图6 交界性BT瘤细胞GATA3呈阳性,EnVision法 图7 交界性BT瘤细胞p63呈阳性,EnVision法

3.3 术中快速病理诊断术前血清及影像学检查无法对卵巢BT进行鉴别和确诊，病理检查可明确诊断，尤其是术中快速病理诊断尤为重要。良性卵巢BT在致密纤维间质内见境界清楚的上皮巢，而交界性BT常为囊性结构伴乳头状突起，多行腹腔镜下患侧卵巢肿瘤剔除术或患侧附件切除术。由于快速冷冻切片受低温影响，镜下见肿瘤细胞密集拥挤、异型性增加，易造成过度诊断；恶性BT与移行细胞癌和低分化鳞状细胞癌以及转移性尿路上皮癌在快速病理诊断切片上难以鉴别，而且需有良性或交界性BT成分方可诊断为恶性BT。恶性BT多行全子宫+双侧附件根治术，是否行淋巴结清扫术仍存在争议[9]。

3.4 分子病理学最新研究发现BT的分子机制可鉴别交界性和恶性BT。Kuhn等[3]通过荧光原位杂交分析了卵巢交界性和良性BT，发现所有交界性BT均存在纯合缺失CDKN2A基因，而在良性BT中未发现；CDKN2A的丢失以及KRAS和PIK3CA体细胞突变的减少，在良性至交界性BT的进展中具有一定作用。

目前，交界性BT的发病机制仍不确定并有争议。已有文献报道表明，恶性BT通过表皮生长因子受体(EGFR)激活PI3K/Akt信号通路，证明在交界性和恶性BT中对EGFR和Ras具有中等至强的免疫反应性，而良性BT相反，提示增殖性标志物表达的增加可能有助于恶性转型[15]。现阶段对p16表达缺失或减少的具体机制尚存争议。p16的缺失可能除了EGFR-Ras-Raf信号通路失控外，还可能在病变从良性发展到交界性/恶性肿瘤的过程中起作用[16]。Cuatrecasas等[15]从新鲜冷冻标本中提取的DNA，证明了1例恶性BT中存在杂合性的丧失和p16基因的高度甲基化。

3.5 鉴别诊断

3.5.1卵巢移行细胞癌 卵巢移行细胞癌大体多为囊实性肿块，伴出血、坏死，囊内可有乳头或息肉样质脆的结节。镜下为卵巢内局灶上皮嗜酸性化生伴轻度异型，内见伴囊状扩张的移行细胞巢及增生的Walthard细胞巢。局部见肿瘤组织呈实性、乳头状、片状弥漫性生长，上皮层次增多，细胞核质比增大，异型明显，核分裂可见。其属于高级别浆液性癌，诊断需排除转移肿瘤。

3.5.2卵巢颗粒细胞瘤 肿瘤细胞呈弥漫、小梁状及绸带状分布，局部见Call-Exner小体样结构，细胞短梭形，部分呈咖啡豆样，可见核沟，核分裂偶见，局部细胞伴黄素化。免疫组化标记inhibin-α、CD99、CR等可资鉴别。

3.5.3转移性尿路上皮癌 其无良性或交界性BT成分，有泌尿系统疾病病史和免疫组化检测等均可鉴别。

3.6 治疗及预后良性与交界性BT预后较好，多行腹腔镜下患侧卵巢肿瘤剔除术或患侧附件切除术。16例良性BT患者行患侧附件切除术。7例交界性BT患者行全子宫+双侧附件切除术，术后随访未见复发及转移。恶性BT的预后与患者年龄、肿瘤分级和临床分期相关，治疗以手术切除为主，术后给予紫杉醇+卡铂方案化疗[17]。恶性BT是一种预后较差、局限于卵巢的高级别肿瘤，其复发性难以控制，可以选择激素、生物疗法和放疗[18]。最新文献报道4例恶性BT中有3例局部复发，2例有远处转移[19]。本组1例恶性BT行全子宫+双侧附件+大网膜+阑尾切除+腹主动脉旁淋巴结活检术+道氏窝病灶切除术，诊断为左侧卵巢恶性BT Ic期；术后33个月随访未见复发和转移。

(本组有2例疑难病理切片经江苏省人民医院病理科范钦和教授会诊，特此致谢！)