黄连温胆汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察

朱凤，张峰，王玮，李冰

安康市中心医院感染性疾病科1、中医科2，陕西 安康 725000

慢性乙型肝炎是临床上常见的消化内科疾病，主要是由于感染乙型肝炎病毒(HBV)所致，可对肝脏组织造成损伤，令组织内部出现瘢痕修复反应、纤维结缔组织增生及沉积等现象，导致患者进展成肝纤维化[1]。若不能及时有效的干预慢性乙型肝炎肝纤维化，则极易加剧肝硬化发生风险。据数据显示，慢性乙型肝炎进展成肝硬化的年发生率约为2.1%[2]。抗病毒治疗是该病的常用治疗方案，但总体的疗效仍有提升的空间[3]。中医学中尚无肝纤维化的命名，根据其病理变化及临床特点纳入“积聚”、“肋痛”等范畴，病机主要为正虚邪盛、邪毒久稽、肝络损伤、血瘀气滞等，最为常见的证型则是肝胆湿热证，对其治疗应以“清热利湿、化痰健脾”等方为主[4]。黄连温胆汤是中医和解方剂，主要功效为清热祛湿，在刘舟等[5]的一项动物研究中指出，其对肝功能损伤也具有一定治疗作用。因此，本研究旨在探讨黄连温胆汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年3月安康市中心医院收治的72 例慢性乙型肝炎患者纳入研究。纳入标准：①慢性乙型肝炎诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]，肝功能检查显示谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)等有升高表现，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)结果为阳性，HBV-DNA≥105拷贝/mL；②初次接受治疗，通过肝组织病理学活检、影像学检查、实验室指标等确诊已经确诊；③中医辨证为肝胆湿热证，症状表现为口干苦或口臭、胁肋胀痛、皮肤巩膜黄染、小便黄赤、倦怠乏力、胃脘胀闷等，舌苔黄腻、脉象弦数或弦滑数；④年龄18～65 岁。排除标准：①近半年内服用过抗病毒制剂或免疫调节药物；②合并丙、丁型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎等；③合并由于HBV 所致的其余肝脏疾病；④肝硬化失代偿期、肝衰竭、原发性或继发性肝癌；⑤合并气胸、感染等疾病；⑥合并其余重要躯体功能障碍、血液系统疾病、恶性肿瘤等；⑦精神异常；⑧对试验相关药物有应用禁忌证或存在耐药。按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组36 例，两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

组别观察组对照组χ2/t值P值例数3636男20(55.56)22(61.11)女16(44.44)14(38.89)0.2290.633年龄(岁)49.84±7.6149.21±8.200.3370.736 BMI(kg/m2)22.87±3.0123.04±2.850.2460.806病程(年)3.41±0.743.48±0.700.4120.681 HBsAg(IU/mL)10462.12±271.3910398.54±301.820.9400.351 HBV-DNA(Ig/mL)7.62±0.827.55±0.890.3470.730性别

1.2 治疗方法 两组患者均给予护肝、抗炎等常规处理，对照组患者在此基础上给予恩替卡韦片(规格0.5 mg，厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)，0.5 mg/次，1次/d。观察组患者在对照组治疗的基础上联合黄连温胆汤治疗，药方组成：黄连5 g、茯苓30 g、竹茹15 g、陈皮10 g、半夏5 g、枳实5 g、生姜5 g、炙甘草5 g，水煎剂200 mL，1 剂/d，分早晚两次服用。两组均持续接受6个月的治疗。

1.3 观察指标与评价方法 (1)治疗6个月后，比较两组患者的临床疗效。疗效标准参考文献[7]，显效：临床症状及体征得到大部分改善，经肝功能检查显示ALT、AST、TBil 接近正常，至少有两项肝纤维化指标水平改善程度≥50%；有效：临床症状及体征、肝功能检查得到部分改善，至少有两项肝纤维化指标水平改善程度25%～49%；无效：未满足上述标准，甚至病情加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)比较两组患者治疗前后的肝功能指标。采集治疗前、治疗6 个月后的空腹静脉血8 mL，置于3500 r/min 的条件下进行10 min 的离心处理，收集上层血清液以待检测，检测仪器选择美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800 型全自动生化分析仪，肝功能检测指标包括ALT、AST 及TBil。(3)比较两组患者治疗前后的肝纤维化指标。肝纤维化检测指标包括Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)，并使用Ishak 评分系统[8]评价肝纤维化程度，总分0～6 分，分值越高则代表肝纤维化程度越严重。(4)比较两组患者治疗前后的中医证候积分。于治疗前、治疗6 个月后分别评价1 次，参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中相关标准，评价积分包括口干口臭、胁肋胀痛、皮肤巩膜黄染、小便黄赤和舌苔黄腻，按照4级评分法，分为无、轻、中、重，分值分别为0分、2分、4分、6分，分值越高则代表程度越严重。(5)比较两组患者的不良反应发生情况。记录治疗期间相关药物不良反应，其中恩替卡韦常见不良反应包括ALT升高、胃肠道反应(恶心呕吐、腹部不适等)、头晕头痛、疲劳、失眠等，黄连温胆汤主要观察是否有皮疹、胃肠道反应、头晕头痛等现象。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 软件包分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 两组患者用药期间均按规定服药，无中途退出研究或放弃治疗者。治疗6 个月后，观察组患者的临床疗效总有效率为91.67%，明显高于对照组的72.22%，差异有统计学意义(χ2=4.600，P=0.032＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 治疗前，两组患者的各肝功能指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后的ALT、AST、TBil 明显降低，且观察组降低较对照组更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前176.69±21.04178.25±18.290.3360.738治疗后39.54±4.13a 55.05±4.31a 15.5900.001治疗前201.73±17.43203.51±16.910.4400.661治疗后45.05±3.91a 62.17±4.53a 17.1660.001治疗前62.31±7.6060.84±8.420.7780.439治疗后23.03±2.51a 29.74±2.09a 12.3260.001 ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)

2.3 两组患者治疗前后的肝纤维化指标比较 治疗前，两组患者的各肝纤维化指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前相比，两组患者治疗后的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA和Ishak评分明显降低，且观察组上述指标均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的肝纤维化指标比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的肝纤维化指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前198.57±16.05200.41±15.480.4950.622治疗后117.34±9.30a 149.85±10.01a 14.2760.001治疗前174.03±15.42172.87±19.330.2810.779治疗后114.85±15.01a 137.02±17.36a 5.7960.001治疗前154.94±10.52156.63±9.370.7200.474治疗后89.34±7.45a 110.57±6.82a 12.6120.001治疗前195.05±20.71198.61±15.400.8280.411治疗后106.64±13.03a 134.84±17.21a 7.8380.001治疗前2.59±0.602.65±0.530.4490.654治疗后1.52±0.20a 1.86±0.33a 5.2870.001 PCⅢ(ng/mL) Ⅳ-C(ng/mL) LN(ng/mL) HA(ng/mL) Ishak评分(分)

2.4 两组患者治疗前后的中医证候积分比较 治疗前，两组患者的各中医证候积分指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前相比，两组患者治疗后的口干口臭、胁肋胀痛、皮肤巩膜黄染、小便黄赤和舌苔黄腻积分明显降低，且观察组的上述各中医证候积分结果均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的中医证候积分比较(±s，分)

表5 两组患者治疗前后的中医证候积分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前4.34±0.514.39±0.600.3810.704治疗后1.19±0.21a 1.65±0.34a 6.9060.001治疗前4.46±0.474.55±0.410.8660.390治疗后1.33±0.18a 1.92±0.16a 14.6990.001治疗前4.38±0.494.43±0.400.4740.637治疗后1.25±0.23a 1.84±0.25a 6.4350.001治疗前4.71±0.644.75±0.570.2800.780治疗后1.40±0.17a 1.86±0.12a 13.2640.001治疗前4.28±0.394.23±0.510.4670.642治疗后1.30±0.19a 1.74±0.16a 10.6280.001口干口臭 胁肋胀痛 皮肤巩膜黄染 小便黄赤 舌苔黄腻

2.5 两组患者的不良反应比较 两组患者治疗期间均无皮疹以及其余重大不良反应，其中ALT升高、胃肠道反应、头晕头痛、疲劳、失眠的总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.127，P=0.722＞0.05)，见表6。上述不良反应均为轻度，均未对正常治疗产生不良影响。

表6 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

我国曾是慢性乙型肝炎的发病大国，在1992年时全国HBsAg 携带率高达1.2 亿，慢性乙型肝炎患者有3000 万左右，随着乙肝疫苗的不断普及，现今我国慢性乙型肝炎的发病率有降低的趋势，在2014年的一项数据中显示29岁以下的人群HBsAg携带检出率明显降低，但也存在着乙肝老年化的现象[10]。在慢性乙型肝炎患者的疾病进展过程中，随着炎症反复性的作用于肝脏，极易导致患者出现肝纤维化，若不及时对肝纤维化进行处理，则会进一步对肝小叶结构产生破坏作用，使之进展为肝硬化，影响预后[11]。

临床上针对慢性乙型肝炎肝纤维化的主要治疗目的是消除及抑制乙型肝炎病毒、缓解肝脏组织损伤和肝纤维化、改善肝功能、预防疾病进展等。抗病毒药物恩替卡韦是西医中常用的药物之一，对HBV病毒复制过程有强大的抑制作用，且可缓解肝组织的炎症坏死情况，在一定程度上也可帮助肝纤维化逆转，但总体疗效尚可提升[12]。

中西医结合治疗模式近年来在慢性乙型肝炎肝纤维化也备受学者重视。中医认为，肝纤维化的发生涉及到肝、脾、肾三脏功能的失调，也受到痰、热、湿、瘀、毒的影响，当肝脏遭受到邪毒入侵，肝失疏泻之功，可致气机不通不畅、肝气横逆犯脾，令脾失之健运、水湿不化，诱发口干口臭、胁肋胀痛、皮肤巩膜黄染、舌苔黄腻等一系列症状，基本证型中以肝胆湿热证最为常见，宜以“清热利湿、化痰健脾”的原则治之[13-14]。黄连温胆汤主要出自清·陆廷珍《六因条辨》，由温胆汤加黄连所演变而成，方剂中黄连燥湿清热，茯苓利水渗湿、宁心健脾，竹茹清热化痰，陈皮健脾理气、化痰燥湿，半夏散结消痞、化痰燥湿，枳实消积破气、散痞化痰，生姜散寒解表、解毒温肺，炙甘草调和诸药，全方共奏“清热燥湿、化痰健脾”的功效。该方的应用范围较广，在代谢性疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病等中均获得了可靠的疗效[15]。近年来，有研究将黄连温胆汤用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗中显示，其对肝功能具有明显调节效果，且可改善胁肋胀痛等中医证候积分结果[16]。另也有报道显示，黄连温胆汤对药物性肝损伤患者TBil、ALT等肝功能指标具有改善效果，有助于提高临床疗效[17]。但目前关于其在慢性乙型肝炎肝纤维化患者中的应用报道仍较少。

本研究结果显示，联合黄连温胆汤治疗的患者在肝功能指标、肝纤维化指标的改善程度方面明显优于单独使用恩替卡韦的患者，中医证候积分口干口臭、胁肋胀痛、皮肤巩膜黄染、小便黄赤和舌苔黄腻积分的降低程度也更明显，临床疗效总有效率高达91.67%，显示出联合黄连温胆汤治疗效果明显。分析原因为，在黄连温胆汤的药方组成中，竹茹所富含的生物碱、氨基酸等化学成分均具有护肝作用；现代药理学显示，陈皮中的有效成分橙皮苷有助于抑制肝细胞凋亡，且对肝功能及肝纤维化具有调节作用[18]；而黄连、半夏、枳实等成分均具有抗炎效果，在缓解肝脏组织炎症程度的同时，有助于肝纤维化的改善，促进疾病恢复。且本研究两组治疗期间的不良反应比较差异无统计学意义，联合治疗并未增加不良反应，也体现出中医药治疗模式的安全性。但慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗是一个十分漫长的过程，本研究由于时间限制，仅观察了治疗后6个月的疗效，且样本量过少，今后也将持续开展更高质量的研究来验证本结论。

综上所述，黄连温胆汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化效果显著，可有效改善肝功能、肝纤维化指标及中医证候积分，安全性好，值得应用推广。